治療阿爾茨海默病的潛在線索-針對LANDO

2020-08-16 11:44

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圣裘德兒童研究醫(yī)院(St． Jude Children's Research Hospital)的專家們正在推進(jìn)對一種潛在的阿爾茨海默病治療方法的研究。這項(xiàng)工作的重點(diǎn)是LC3相關(guān)的內(nèi)吞作用(LANDO)及其在神經(jīng)炎癥中的作用。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在8月14日的《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上。

研究人員之前在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了LANDO通路,小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),當(dāng)這一通路所需的基因被刪除時(shí),阿爾茨海默病在小鼠模型中的進(jìn)展會(huì)加速。研究人員還表明,LANDO可以預(yù)防神經(jīng)炎癥,這是阿爾茨海默病的特征之一。

在繼續(xù)研究LANDO的同時(shí),研究人員發(fā)現(xiàn)了ATG16L蛋白的一種新功能。這種蛋白質(zhì)對自噬是至關(guān)重要的,自噬是細(xì)胞在壓力或能量剝奪期間循環(huán)利用其成分的正常過程。雖然ATG16L對自噬很重要,但它也可以在LANDO中發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn),如果ATG16L中稱為WD結(jié)構(gòu)域的區(qū)域被刪除,當(dāng)自噬繼續(xù)時(shí),LANDO被抑制。

該研究于8月14日發(fā)表在《Science Advances》雜志上

“我們是在腦瘤研究的背景下了解到這一通路的,但它對神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病有著重要的意義,” 圣裘德免疫系主任、資深作者Douglas Green博士說,“我們已經(jīng)在一個(gè)獨(dú)特的小鼠模型中證明了LANDO的缺乏,加上衰老,會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病,而且有證據(jù)表明人類的情況也是如此。”

Douglas R． Green博士

阿爾茨海默病研究的模型

阿爾茨海默病研究中使用的大多數(shù)小鼠模型都依賴于基因改變來重現(xiàn)疾病。在這項(xiàng)工作中,研究人員使用了一種新的模型,它的具體缺陷是ATG16L的WD區(qū)域。這意味著該模型正常地進(jìn)行自噬,但缺乏LANDO通路。到小鼠兩歲時(shí),它們表現(xiàn)出的癥狀和病理與人類阿爾茨海默病相似。這一自發(fā)的阿爾茨海默病模型是第一個(gè)通過刪除單一蛋白結(jié)構(gòu)域(ATG16L上的WD)而創(chuàng)建的,此前該蛋白結(jié)構(gòu)域與阿爾茨海默病沒有關(guān)聯(lián)。

研究人員還分析了人類阿爾茨海默病的組織樣本,觀察包括ATG16L在內(nèi)的調(diào)節(jié)LANDO的蛋白質(zhì)的表達(dá)。在阿爾茨海默病患者中,這些蛋白的表達(dá)減少了50%以上。這一發(fā)現(xiàn)表明,在小鼠模型和人類模型中,LANDO的缺乏與衰老可能導(dǎo)致阿爾茨海默病之間存在相關(guān)性。

圣裘德兒童研究醫(yī)院

一種治療策略應(yīng)運(yùn)而生

減少神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是治療阿爾茨海默病的一種潛在方法。為了治療他們的新小鼠模型,研究人員使用了一種可以抑制炎性體的化合物——一種激活促炎免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)復(fù)合物。科學(xué)家們瞄準(zhǔn)了阿爾茨海默病患者中負(fù)責(zé)神經(jīng)炎癥的炎性體。研究人員分析了該模型的行為,發(fā)現(xiàn)了認(rèn)知能力和記憶力改善以及神經(jīng)炎癥減少的證據(jù)。

“這項(xiàng)工作鞏固了LC3相關(guān)的內(nèi)吞作用(LANDO)作為防止炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生的途徑,”第一作者、圣裘德免疫學(xué)博士Bradlee Heckmann說,“雖然關(guān)于LANDO的大量數(shù)據(jù)表明它在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中扮演著重要的角色,但它也很有可能被定位為一種治療癌癥甚至是依賴類似過程生存的傳染病的藥物。”

Bradlee Heckmann博士

參考文獻(xiàn)

Source:St． Jude Children's Research Hospital

Targeting the LANDO pathway holds a potential clue to treating Alzheimer's disease

Reference:

Noncanonical function of an autophagy protein prevents spontaneous Alzheimer’s disease

View ORCID ProfileBradlee L． Heckmann1,*, Brett J． W． Teubner2, View ORCID ProfileEmilio Boada-Romero1, Bart Tummers1, View ORCID ProfileClifford Guy1, Patrick Fitzgerald1, View ORCID ProfileUlrike Mayer3, Simon Carding4, View ORCID ProfileStanislav S． Zakharenko2, View ORCID ProfileThomas Wileman4,5 and View ORCID ProfileDouglas R． Green1,*

See all authors and affiliations

Science Advances 14 Aug 2020:

Vol． 6, no． 33, eabb9036

DOI: 10．1126/sciadv．a(chǎn)bb9036

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