治療阿爾茨海默病和帕金森病新藥的可能性

2021-08-16 09:23

研究人員首次證明，可以使用合成甲狀腺激素來調(diào)節(jié)與阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的基因。

俄勒岡健康與科學大學官網(wǎng)8月9日消息

俄勒岡健康與科學大學（Oregon Health ＆ Science University，OHSU）研究人員使用合成甲狀腺激素來調(diào)節(jié)與阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的基因，細胞和小鼠測試結(jié)果提高了開發(fā)治療這些衰弱疾病的新藥物的可能性。研究于近日發(fā)表在《細胞化學生物學》（Cell Chemical Biology）雜志上。

研究于2021年8月9日發(fā)表在《Cell Chemical Biology》（最新影響因子：8．116）雜志上

“這是報告的第一個例子，表明增加髓系細胞－2上表達的觸發(fā)受體（Triggering receptor expressed on myeloid cells－2，TREM2）基因的表達，可能會治愈某些疾病。這將會引起很多人的興奮，”資深作者、OHSU 醫(yī)學院生理學和藥理學教授 Tom Scanlan 博士說。

TREM2是巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞上的一種細胞表面受體，它感知并響應疾病相關(guān)信號，調(diào)節(jié)這些先天免疫細胞的表型。從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性變到外周的代謝性疾病，TREM2信號通路與多種疾病有關(guān)。

該論文的第一作者是 OHSU 醫(yī)學院化學生理與生物化學系博士后 Skylar J． Ferrara 博士。

這一發(fā)現(xiàn)建立在 2013 年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）的一篇文章［2］的基礎(chǔ)上，該文章將 TREM2 的遺傳變異與阿爾茨海默病的風險聯(lián)系起來。

2013年研究于1月10日發(fā)表在《The New England Journal of Medicine》（最新影響因子：91．245）雜志上

來自 OHSU 的新研究建立在這項工作的基礎(chǔ)上，表明可以使用一種最初在二十多年前開發(fā)的化合物來開啟 TREM2 表達和 TREM2 通路，以降低膽固醇。

研究人員使用了一種可滲透到小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化合物的類似物。他們發(fā)現(xiàn)他們能夠增加 TREM2 的表達并減少對髓鞘的損傷。髓鞘是一種類似絕緣的保護鞘，覆蓋在多發(fā)性硬化癥等疾病中受損的神經(jīng)纖維上。

由 TREM2 基因激活的通路也與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病和帕金森病。

“TREM2 是一種受體，” Scanlan說， “它感知來自疾病的受損細胞碎片，并以一種治愈性的、富有成效的方式做出反應。我們的想法是，如果你能簡單地提高它的表達，那么這將導致對大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的治療效果。”

治療帕金森病和阿爾茨海默病患者的 OHSU 醫(yī)學院神經(jīng)病學教授、醫(yī)學博士Joseph Quinn表示，研究結(jié)果很有希望。Quinn沒有參與這項研究。

“基于遺傳學和其他研究，TREM2 是治療阿爾茨海默病的可行‘靶點’，” Quinn說，“這份新報告對測試阿爾茨海默病的新治療方法具有重要意義，包括提高開發(fā)新藥物以調(diào)節(jié) TREM2 的可能性。”

合成甲狀腺激素化合物，稱為 sobetirome 和類似物，已獲得 OHSU 附屬公司的許可，可進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括多發(fā)性硬化癥）的臨床試驗。與小鼠中的其他基礎(chǔ)科學發(fā)現(xiàn)相比，Scanlan說，這一最新發(fā)現(xiàn)將這類化合物與阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系起來，使科學更接近于對患有衰弱疾病的人的臨床試驗。

“進行臨床試驗的可能性不是遙不可及的，”Scanlan說，“這將是一個可以實現(xiàn)的事情。”

參考文獻

Source：Oregon Health ＆ Science University

Discovery raises possibility of new medication for Alzheimer’s， Parkinson’s

References：

［1］．Skylar J． Ferrara， Priya Chaudhary， Margaret J． DeBell， Gail Marracci， Hannah Miller， Evan Calkins， Edvinas Pocius， Brooke A． Napier， Ben Emery， Dennis Bourdette， Thomas S． Scanlan． TREM2 is thyroid hormone regulated making the TREM2 pathway druggable with ligands for thyroid hormone receptor． Cell Chemical Biology， 2021； DOI： 10．1016／j．chembiol．2021．07．014

［2］． Guerreiro R， Wojtas A， Bras J， Carrasquillo M， Rogaeva E， Majounie E， Cruchaga C， Sassi C， Kauwe JS， Younkin S， Hazrati L， Collinge J， Pocock J， Lashley T， Williams J， Lambert JC， Amouyel P， Goate A， Rademakers R， Morgan K， Powell J， St George－Hyslop P， Singleton A， Hardy J； Alzheimer Genetic Analysis Group． TREM2 variants in Alzheimer＇s disease． N Engl J Med． 2013 Jan 10；368（2）：117－27． doi： 10．1056／NEJMoa1211851． Epub 2012 Nov 14． PMID： 23150934； PMCID： PMC3631573．