第三種阿爾茨海默病藥物代表“新時(shí)代的序幕”

2023-07-20 11:39

隨著第三種阿爾茨海默病新藥有望獲得 FDA 的批準(zhǔn)，該領(lǐng)域在減緩這種疾病的斗爭(zhēng)中開(kāi)始取得進(jìn)展。

加州大學(xué)舊金山分校

7月17日消息

加州大學(xué)舊金山分校（University of California - San Francisco，UCSF）阿爾茨海默病研究中心（Alzheimer’s Disease Research Center，ADRC）主任、醫(yī)學(xué)博士 Gil Rabinovici 表示，這些藥物對(duì)早期阿爾茨海默病的治療效果最好，還需要其他治療方法來(lái)幫助晚期患者。

Rabinovici 在近日的《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）社論中寫道，這可能“只是阿爾茨海默病和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病分子治療新時(shí)代的序幕”，該社論與最新藥物 donanemab 的結(jié)果一起發(fā)表。Rabinovici 沒(méi)有參與評(píng)審。

研究與社論于2023年7月17日發(fā)表在《JAMA》（最新影響因子：120.7）雜志上

Donanemab 是一種單克隆抗體，與早期的兩種阿爾茨海默病藥物 aducanumab （Aduhelm）和 lecanemab （Leqembi）一樣。這些藥物攻擊大腦中由淀粉樣蛋白構(gòu)成的斑塊。它們破壞細(xì)胞功能，導(dǎo)致另一種叫做 tau 蛋白的蛋白質(zhì)迅速擴(kuò)散。淀粉樣蛋白和 tau 蛋白都會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病的進(jìn)展。

該臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，Donanemab 在大腦中 tau 蛋白低至中等水平的患者中減緩了 35% 的認(rèn)知能力下降。這些結(jié)果與 Leqembi 報(bào)告的結(jié)果相似，Leqembi 本月早些時(shí)候獲得了 FDA 的批準(zhǔn)。在 donanemab 臨床試驗(yàn)中，患者從輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展為輕度失智癥或從輕度到中度失智癥的風(fēng)險(xiǎn)也降低了 40%。

與 Aduhelm 和 Leqembi 相比，Donanemab 在去除淀粉樣斑塊方面表現(xiàn)更好。它還降低了血液中的 tau 蛋白濃度，但不是在大腦的關(guān)鍵區(qū)域。

雖然這些結(jié)果令人鼓舞，但 Rabinovici 說(shuō)，仍需要深入分析，以了解這些發(fā)現(xiàn)如何影響患者的預(yù)后。

對(duì)那些病情更嚴(yán)重的人沒(méi)有多大好處

與接受安慰劑治療的患者相比，病情較晚期的患者幾乎沒(méi)有獲益。再加上這種藥物潛在的嚴(yán)重副作用，這應(yīng)該促使專家們“把目標(biāo)定得更高，開(kāi)發(fā)更有效、更安全的治療方法，” Rabinovici 寫道。Rabinovici 工作于加州大學(xué)舊金山分校記憶與衰老研究中心（UCSF Memory and Aging Center）、神經(jīng)病學(xué)、放射學(xué)和生物醫(yī)學(xué)成像系，以及威爾神經(jīng)科學(xué)研究所（Weill Institute for Neurosciences）。

Donanemab 應(yīng)僅限于低至中等水平 tau 蛋白的患者，這表明病情輕微。其他臨床試驗(yàn)正在評(píng)估單克隆抗體在癥狀出現(xiàn)之前的疾病早期階段的效果。

與另外兩種阿爾茨海默病新藥一樣，Donanemab 與 ARIA 有關(guān)，ARIA 是淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常，可能包括腦腫脹和微出血。嚴(yán)重 ARIA 發(fā)生率為 3.7%，包括 3 例死亡。攜帶 APOE4 基因的患者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，Rabinovici 說(shuō)，應(yīng)該建議在單克隆抗體治療之前進(jìn)行基因檢測(cè)。

雖然 ARIA 在臨床試驗(yàn)中通常是安全的，但 Rabinovici 敦促在這些藥物進(jìn)入現(xiàn)實(shí)世界的實(shí)踐時(shí)要謹(jǐn)慎。他建議限制治療前磁共振檢查正常的患者，定期重復(fù)磁共振檢查，并在 ARIA 發(fā)生時(shí)停止或暫停治療。

缺乏種族和民族多樣性是該臨床試驗(yàn)的一個(gè)主要限制。在 1,251 名美國(guó)參與者中，只有 8.6% 是非白人。Rabinovici 說(shuō)，這引起了倫理上的擔(dān)憂，即“對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的結(jié)果的普遍性”，并指出研究表明黑人和拉丁裔人群的失智癥發(fā)病率更高。

考慮到 donanemab 預(yù)期的高成本和患者的高需求，Rabinovici 說(shuō)，將治療持續(xù)時(shí)間限制在清除大腦淀粉樣斑塊所需的時(shí)間內(nèi)可能是有意義的，這是臨床試驗(yàn)中率先采用的方法。他說(shuō)，這將“大大提高患者、臨床醫(yī)生、保險(xiǎn)公司和衛(wèi)生系統(tǒng)治療的可行性”。