研究人員將阿爾茨海默病相關的基因變異與腦細胞功能聯系起來

2023-09-25 15:00

研究阿爾茨海默病（AD）的科學家已經在這種進行性神經退行性疾病的發展過程中發現了基因組中的數千種遺傳變異。

北卡羅來納大學醫學院

9月22日消息

這些變異體主要位于不編碼蛋白質的基因組區域，因此很難理解哪些變異體會導致個體患AD的風險。非編碼變異一度被科學家認為是“垃圾DNA”（Junk DNA）。近年來，這些變異被認為在控制不同組織和細胞類型的基因表達中發揮著關鍵作用。然而，將這些非編碼變異體與它們調節的基因和對AD相關功能的影響聯系起來是一項艱巨的任務。

現在，北卡羅來納大學教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill，UNC-Chapel Hill）和加州大學舊金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的研究人員已經確定了風險變異與小膠質細胞功能之間的聯系，以及它們可能如何導致AD。

“小膠質細胞是大腦的免疫細胞，對阿爾茨海默病至關重要，” UNC 醫學院和 UNC 吉林斯全球公共衛生學院（Gillings School of Global Public Health）遺傳學和生物統計學教授李云說，“我們的研究集中在調控小膠質細胞的關鍵基因組區域。我們發現的這些變異和區域將成為在小膠質細胞中進行進一步實驗的偉大起點。”

李云教授和 Yin Shen 博士（UCSF人類遺傳學研究所和神經病學系副教授）和他們的團隊在小膠質細胞中進行了一項詳細的分析，其中包含了與AD相關的基因變異的潛在功能區。他們發現了181個新的感興趣的區域，其中包含308個優先考慮的變異體，這些變異體之前被認為在阿爾茨海默病中沒有作用。他們的研究結果發表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）雜志上。

研究于2023年9月21日發表在《Nature Genetics》（最新影響因子：30.8）雜志上

精細映射和CRISPRi

李云和同事們從與AD相關的37個基因座開始，確定風險變異體及其潛在功能區域（稱為候選順式調節區域，cCRE）的優先級。他們逐個研究與表觀遺傳特征和3D基因組相互作用注釋相關的關聯變異體，表明其在小膠質細胞中發揮功能的可能性。

在確定了最有可能通過小膠質細胞的基因調節功能對AD產生影響的風險變異體之后，研究人員進行了CRISPR干擾（CRISPRi）篩選實驗，以確定影響小膠質細胞基因表達的確切區域。他們使用人類多功能干細胞分化產生的小膠質細胞進行實驗。

使用這種表觀基因組編輯技術，研究人員可以“干擾”候選區域，看看是否任何被測試的基因組區域可以影響下游基因的表達。他們發現關閉一個區域通常會影響一個“整個基因群”的表達，就像電網停電一樣。

“我們一直問錯了的問題，”李云說，“我們應該問這些變異影響小膠質細胞的靶基因是什么。有時，一個變異可能影響鄰近多個基因的表達。”

小膠質細胞特異性標志物IBA-1的代表性免疫熒光染色

從眾多變異中找出致病變異

此外，每個區域可能包含多個與AD相關的遺傳變異。研究人員需要從通過遺傳分析鑒定的眾多變異中找出致病變異，這對于理解非編碼變異導致AD發病的機制至關重要。

研究團隊采用了前沿的基因編輯技術—prime editing，該技術可使他們一次引入一個DNA堿基突變并評估TSPAN14 AD風險基因位點的個體變異功能。通過這種方法，他們確定了導致TSPAN14表達的特定變異，該變異與其他幾乎完全相關的變異不同，而且位于同一個候選順式調節區域中。

將非編碼變異與除基因表達之外的功能聯系起來

更重要的是，該變異進一步對下游細胞過程產生負面影響，包括ADAM10蛋白的成熟和可溶性TREM2在小膠質細胞中的降解。由于上述三個基因都是已知的AD風險基因，該研究成功地將一個AD非編碼變異與小膠質細胞中除基因表達控制之外的功能聯系起來。

李云說，他們的研究成果將成為一個新的基礎，其他研究人員可以從中發現更多AD的因果變異，預測疾病風險，并開發更有效的治療方法。這項工作還與來自威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medical College）海倫和羅伯特阿佩爾阿爾茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的甘莉教授的團隊合作。

李云、 Shen 和甘莉實驗室將繼續使用更復雜的模擬人類大腦的模型系統，如人類大腦類器官，來擴大AD風險變異的分析。

創立于1789年的北卡羅來納大學

參考文獻

Source：University of North Carolina Health Care

Researchers connect Alzheimer’s-associated genetic variants with brain cell function

Reference：

Yang, X., Wen, J., Yang, H. et al. Functional characterization of Alzheimer’s disease genetic variants in microglia. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01506-8

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原文標題 : 研究人員將阿爾茨海默病相關的基因變異與腦細胞功能聯系起來