發現阿爾茨海默病新通路

2023-10-08 16:31

一項新研究發現了阿爾茨海默病的新通路，該通路是通過所謂的淀粉樣蛋白和 tau 蛋白發揮作用的。

《醫學快訊》

10月6日消息

由呂貝克大學（University of Lübeck）領導的一項研究表明，在阿爾茨海默病和其他神經精神疾病中，大腦信使谷氨酸的受體 GRIN2D 的表達減少，這可能會導致突觸功能受損，研究于近日發表在《基因組醫學》（Genome Medicine）雜志上。

研究于2023年10月4日發表在《Genome Medicine》（最新影響因子：12.3）雜志上

包括阿爾茨海默病在內的失智癥目前影響著德國約 180 萬人。確切的病因尚未闡明，但遺傳因素在該病的發生發展中起著重要作用。

之前的大多數分析旨在確定新的阿爾茨海默病基因，這是一種“病例對照設計”。“在這種傳統和高度簡單化的分析策略下，大量的臨床信息被丟失了，而這些信息對于闡明新的疾病機制是有價值的，” Lars Bertram 教授說，他是呂貝克大學（University of Lübeck）Lübeck 跨學科基因組分析平臺的負責人，也是現在發表的這項研究的項目負責人。

"在最近對近 1,000 人的調查中，我們結合了來自 6 種不同的阿爾茨海默病生物標志物的數據，從而能夠在隨后的基因分析中更準確地描繪出疾病模式。"其中一項發現表明，在阿爾茨海默病和其他神經精神疾病中，大腦信使谷氨酸的受體 GRIN2D 的表達減少。Bertram 說：“這可能會導致突觸功能受損，而突觸是大腦中神經細胞相互交流的連接。”

通過結合阿爾茨海默病的生物標志物，有可能進行額外的下游分析，而使用傳統的研究設計是不可能的。“在這種情況下，我們想強調所謂的中介分析，這是一種揭示被調查生物標志物在疾病中可能的因果關系的統計方法，”鹿特丹伊拉斯謨大學（Erasmus University Rotterdam，EUR）醫學中心的 Alexander Neumann 博士解釋說，他是這項研究的主要作者。

"這些分析表明，至少有兩種主要通路與阿爾茨海默病有關。"研究小組發現，其中一條通路是通過所謂的淀粉樣蛋白和 tau 蛋白發揮作用的，這兩種蛋白被人們所知已久，并由阿爾茨海默病風險基因 APOE 介導，這一基因被人們所知已數十年。第二個重要的通路主要是基于免疫系統的反應，這是由基因 TMEM106B 和 CHI3L1 的影響引起的，這兩個基因在細胞成分的運輸和炎癥反應的調節中起作用。

主要發現的路徑模型。該路徑模型總結了主效應中介模型。圓圈表示主成分或潛在變量，矩形表示觀察到的變量。箭頭指示 PC 載荷或結構回歸路徑。較粗的線對應于較強的負載，實線結構路徑在全基因組范圍內顯著（p < 5 × 10−8），虛線具有暗示性（p < 0.008）。系數表明一種效應等位基因對 SD 中生物標志物 PC 的影響，或一種 SD 較高生物標志物 PC 得分對 SD 中潛在 AD 的影響。注意：所有路徑均根據評估年齡、性別、遺傳血統和研究進行調整，但在圖中省略

此外，對 X 染色體（決定生理性別）的分析以及按性別分層的全基因組分析為之前無法解釋的男性和女性阿爾茨海默病發病率的差異提供了新的見解。“這部分研究的結果表明，某些基因只在男性或女性中導致與阿爾茨海默病生物標志物相關的可測量的影響，”來自 Lübeck 跨學科基因組分析平臺的 Olena Ohlei 博士說，她是這項研究的共同第一作者。一些發現甚至表明男性與女性相比具有相反的作用，即某些基因增加女性患阿爾茨海默病的風險，但降低男性的風險，或反之亦然。這需要進一步的研究來找到解釋。

總的來說，已發表的工作顯示了幫助更好地理解阿爾茨海默病原因的新方法。“理想情況下，這表明我們首次使用的多變量分析方法，即生物標志物的聯合分析，也可以改善阿爾茨海默病的診斷，甚至可以讓它在更早的階段被診斷出來。然而我們的結果必須首先在獨立樣本中進行驗證，這在科學研究中很常見。”

創立于1913年的荷蘭鹿特丹伊拉斯謨大學

創立于1964年的德國呂貝克大學

參考文獻

Source：University of Lübeck

New pathways of Alzheimer's disease identified

Reference：

Neumann, A., Ohlei, O., Küçükali, F. et al. Multivariate GWAS of Alzheimer’s disease CSF biomarker profiles implies GRIN2D in synaptic functioning. Genome Med 15, 79 (2023). https://doi.org/10.1186/s13073-023-01233-z

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