斑馬魚的發(fā)現(xiàn)可能加快運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病和失智癥治療的測(cè)試

2024-03-18 15:21

微小的透明魚使科學(xué)家能夠?qū)崟r(shí)觀察到有害蛋白質(zhì)簇的形成，從而為測(cè)試運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病和失智癥的潛在早期干預(yù)手段開辟了道路。

麥考瑞大學(xué)

3月14日消息

麥考瑞大學(xué)（Macquarie University）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病研究中心（Motor Neuron Disease Research Centre）的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上發(fā)表的一篇新論文中，首次描述了 TDP-43 在活斑馬魚的脊髓神經(jīng)元中改變其結(jié)構(gòu)并形成特殊液滴的過程。

研究于2024年2月21日發(fā)表在《Nucleic Acids Research》（最新影響因子：14.9）雜志上

斑馬魚（Zebrafish）在神經(jīng)退行性疾病研究中發(fā)揮了重要作用，因?yàn)樗鼈兊幕蚪M與人類非常相似。

TDP-43 是一種在人類大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞（包括控制運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）的細(xì)胞核中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。

在正常情況下，它對(duì)細(xì)胞健康運(yùn)作至關(guān)重要，但當(dāng)它成為致病因素時(shí)，它會(huì)離開細(xì)胞核，開始在周圍的細(xì)胞體或細(xì)胞質(zhì)中形成固體團(tuán)塊，導(dǎo)致細(xì)胞堵塞，無法正常運(yùn)作。

這些固體團(tuán)塊在 97% 的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（以肌萎縮側(cè)索硬化癥或ALS為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病最突出的形式）病例中以及某些類型的失智癥中都存在。

如何分解這些團(tuán)塊，并阻止它們首先形成，是全世界的研究主題。

論文的資深作者、副教授 Marco Morsch 表示，研究團(tuán)隊(duì)利用了一種稱為相分離（Phase separation）的過程，來觀察蛋白質(zhì)在不同狀態(tài)之間的變化，以及從細(xì)胞核移動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)的過程。

“TDP-43 是一種動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)，在工作時(shí)分散在細(xì)胞核內(nèi)，不工作時(shí)則會(huì)形成液滴，”他說。

“可以將其想象成一種油醋汁：搖動(dòng)油醋汁，油會(huì)與醋混合形成乳狀液，但停止搖動(dòng)后，過一段時(shí)間油會(huì)重新沉淀成液滴。”

“正常的 TDP-43 在液滴（droplet）和液體（liquid）之間來回轉(zhuǎn)變，但致病性的 TDP-43 液滴可能無法以同樣的方式轉(zhuǎn)變回去。例如，當(dāng)它們失去在細(xì)胞核中與 RNA 結(jié)合的能力時(shí)，它們可能更容易在細(xì)胞質(zhì)中形成硬化的團(tuán)塊。”

研究團(tuán)隊(duì)目前正在尋求資金，利用這些信息開發(fā)保持 TDP-43 處于液體狀態(tài)的方法。

一旦他們更好地理解了這些原理，他們希望研究修改蛋白質(zhì)的某些區(qū)域，甚至開發(fā)防止團(tuán)塊形成的指令。

斑馬魚及其在神經(jīng)退行性疾病研究中的重要性

麥考瑞大學(xué)的研究人員將正常和致病性的人類蛋白質(zhì)引入斑馬魚的脊髓中，以便觀察這些蛋白質(zhì)的行為。

先前的研究能夠在體外重現(xiàn) TDP-43 的團(tuán)塊形成，但這是首次在活體脊椎動(dòng)物中如此詳細(xì)地描述這一動(dòng)態(tài)過程。

斑馬魚也被稱為丹尼奧魚（Danios），是一種受歡迎的觀賞性魚類。多年來，它們?cè)谏窠?jīng)退行性疾病研究中發(fā)揮了重要作用，因?yàn)樗鼈兊幕蚪M與人類非常相似，與我們的致病基因有 86% 或更多的相似之處。

我們還擁有相似的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和基本生物成分。在人類中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元控制我們手臂和腿部的肌肉，而在斑馬魚中，它們驅(qū)動(dòng)魚鰭的持續(xù)運(yùn)動(dòng)。

成年斑馬魚可以長(zhǎng)到四到五厘米長(zhǎng)，但孵化后三天，它們只有幾毫米長(zhǎng)，通過皮膚從水中吸收氧分子來呼吸。

重要的是，這些微小的幼魚也是透明的，為神經(jīng)科學(xué)家提供了一個(gè)觀察中央神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)作的直觀窗口，這在其他脊椎動(dòng)物中是很難實(shí)現(xiàn)的。

研究團(tuán)隊(duì)使用一種凝膠使幼年斑馬魚在顯微鏡下保持靜止，同時(shí)允許它們呼吸。

Morsch 副教授表示，他們的發(fā)現(xiàn)將對(duì)全球的研究人員具有重要意義，因?yàn)檫@將改善新藥的測(cè)試。

“目前正在進(jìn)行大量工作來開發(fā)潛在的治療方法，這些方法可以防止 TDP-43 形成團(tuán)塊，或分解已經(jīng)形成的團(tuán)塊，”他說。

“我們已經(jīng)開發(fā)了一個(gè)平臺(tái)，研究人員可以通過將藥物引入水中來使用這個(gè)平臺(tái)進(jìn)行測(cè)試，這樣魚就可以通過皮膚吸收這些藥物。

“我們將能夠?qū)崟r(shí)觀察某種藥物是否有效，這將使臨床前測(cè)試更快、更容易。”

“我們希望這能加速運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病和失智癥等疾病的治療方法的發(fā)展，并幫助它們更快地進(jìn)行人體試驗(yàn)。”

創(chuàng)立于1964年的澳大利亞麥考瑞大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Macquarie University

World first: Zebrafish discovery to speed testing of MND and dementia treatments

Reference：

Natalie M Scherer, Cindy Maurel, Matthew S Graus, Luke McAlary, Grant Richter, Rowan A W Radford, Alison Hogan, Emily K Don, Albert Lee, Justin Yerbury, Mathias Francois, Roger S Chung, Marco Morsch, RNA-binding properties orchestrate TDP-43 homeostasis through condensate formation in vivo, Nucleic Acids Research, 2024;, gkae112, https://doi.org/10.1093/nar/gkae112

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