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引言

胰腺導管腺癌（PDAC）以其極低的生存率和對傳統療法的高度抵抗性，長期被視為“癌中之王”。盡管免疫療法已在多種癌癥中取得突破，但在PDAC中卻屢屢受挫，這主要歸因于腫瘤微環境的“冷”免疫狀態和腫瘤相關抗原的異質性表達。近日，一項名為TACTOPS的I/II期臨床試驗結果，為這一困境帶來了新的希望。研究團隊開發了一種靶向五種腫瘤相關抗原的自體、非基因工程、多克隆T細胞產品，并在不同分期的PDAC患者中進行了測試。該研究于2026年1月2日在線發表，初步證明了該療法在晚期胰腺癌患者中的安全性、可行性，并觀察到了與臨床獲益相關的持久免疫應答信號。

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一、療法設計：以多靶點應對腫瘤異質性

為了克服PDAC的腫瘤異質性和免疫逃逸，研究團隊設計了一種離體擴增、多克隆、輔助性T細胞1型極化的T細胞產品，靶向五種經過精心挑選的腫瘤相關抗原：PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1。這些抗原的選擇基于其腫瘤特異性、致癌性、免疫原性和表達水平。該療法旨在通過同時攻擊多個靶點，減少因單個抗原丟失而導致的治療失敗。

對制造出的T細胞產品的分析顯示，其具有顯著擴增能力和預期的功能表型。經過體外刺激后，T細胞平均擴增了12.5±0.9倍。最終產品幾乎全是CD3+ T細胞（95.7±1.2%），包含CD4+（47.4±3.5%）和CD8+（39.0±3.1%）亞群，主要表達效應記憶表型，并具有活化標志。深度測序分析證實了產品的多克隆性，在分析的細胞系中發現了中位數3,375個獨立的克隆型。其中，73.2%（中位數）的克隆型是輸注產品所獨有、在輸注前患者外周血中檢測不到的，這使得能夠追蹤這些非基因修飾細胞在體內的持久性。功能測試證實，這些細胞能針對靶抗原產生干擾素-γ、腫瘤壞死因子等效應分子，并具備特異性殺傷抗原負載靶細胞的能力，同時對未負載抗原的自體細胞沒有自體反應性。

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二、實驗設計和臨床結果

TACTOPS是一項非隨機、三組、單中心的I/II期試驗。在2018年1月31日至2019年12月19日期間，共56名經活檢證實的PDAC患者入組并進行了細胞采集。多抗原T細胞產品的制造在除一例外的所有病例中均獲成功。最終，37名患者（中位年齡63歲）接受了至少一次T細胞輸注。患者被分為三組：

A組：晚期（III期或IV期）PDAC患者，在接受至少3個月的一線化療后疾病穩定或出現反應（n=13）。

B組：晚期PDAC患者，在一線化療后疾病進展（難治性，n=12）。

C組：具有潛在可切除疾病的患者，在輔助治療和計劃手術之間接受首次T細胞輸注（n=12）。

所有患者每月接受一次固定劑量（每平方米體表面積1×10^7個細胞）的輸注，最多六次。盡管療效不是主要終點，但研究觀察到了鼓舞人心的臨床活性，尤其是在聯合化療的A組。

A組：最佳總緩解率為23.1%，包括1例完全緩解和2例部分緩解。疾病控制率高達84.6%。緩解患者的中位緩解持續時間為7.5個月，疾病控制患者的中位控制持續時間為6.3個月。中位無事件生存期和總生存期分別為6.4個月和14.1個月。

B組：未觀察到客觀緩解，疾病控制率為25.0%。中位無事件生存期和總生存期分別為2.2個月和4.4個月。

C組：12名患者中有9名成功進行了切除。經過長達66個月的隨訪，其中兩名高風險患者（患者25和53）仍然存活且無病。所有C組患者的中位無事件生存期和總生存期分別為7.5個月和12.6個月，而接受切除患者的中位無復發生存期和總生存期分別為11.5個月和25.3個月。

-04-三、安全性與可行性該試驗的主要目標是確定完成六次T細胞輸注的安全性和可行性。

生產可行性：在37名輸注患者中，每位患者生產中位數為12個細胞劑量（范圍2-28），可用于輸注。僅3名患者可用劑量少于6劑，證明了即使是在經過大量預處理的患者中，生產6劑細胞也是可行的。

輸注可行性：根據方案定義，在任何一組中，完成六次輸注系列均被判定為可行。停止治療的主要原因與疾病進展、手術并發癥或非癌癥相關死亡有關，而非細胞數量不足、無法給藥或輸注相關毒性。A組患者中位接受6次輸注，B組2.5次，C組3次。

安全性：37名患者共接受了140次輸注。未記錄到自身免疫、細胞因子釋放綜合征或神經毒性。24名患者經歷了被認為至少可能與治療相關的不良事件，其中僅有一例是嚴重的——一名患者在第五次輸注后3天出現3級脂肪酶升高，被歸類為治療相關的嚴重不良事件。該患者經處理后癥狀消失，并順利接受了第六次輸注。

-05-四、免疫相關性：持久性與抗原擴散深入的分析揭示了治療成功的潛在免疫學機制。

體內持久性：通過TCR深度測序對14名患者亞組的分析表明，在所有患者中，輸注產品衍生的獨特克隆型在輸注期間和長達12個月的隨訪期內均能被檢測到，證實了細胞在體內的持久存在。在7名C組切除患者的腫瘤樣本中也檢測到了這些細胞。

免疫應答與臨床關聯：針對五種靶抗原的T細胞活性在治療應答者中顯著更高，并且在輸注期間和隨訪期間持續升高。具體而言，輸注期間應答者的T細胞活性幅度顯著高于無應答者。此外，在應答者中還觀察到了“抗原擴散”現象，即出現了針對非靶向腫瘤抗原的新免疫應答。

例如，A組中達到完全緩解的患者9，其針對靶向和非靶向抗原的T細胞頻率從基線到隨訪期持續增加，并且在腫瘤活檢中發現了輸注產品來源的獨特克隆型。同樣，長期無病的C組患者25，其循環中的獨特克隆型也具有多功能效應分子特征。

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結論

與展望這項研究首次在涵蓋所有分期和不同治療線的PDAC患者中，評估了系列輸注自體多抗原T細胞療法的安全性和可行性。結果表明，該療法耐受性極佳，且與功能性、持久的腫瘤特異性T細胞應答相關，這些應答與更好的臨床結局相關。這為在胰腺癌這種傳統上對免疫治療不敏感的腫瘤中建立有效的抗腫瘤免疫提供了概念驗證。

當然，這項小型非隨機研究存在局限性，包括患者群體的異質性以及缺乏對照組，因此無法確定T細胞輸注對疾病反應和生存的獨立貢獻。盡管療效尚需更大規模的隨機試驗驗證，但觀察到的疾病控制率和與臨床獲益明確相關的免疫活性信號，為這種新型細胞療法在“癌王”治療領域的進一步探索鋪平了道路。

參考資料：

Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2026 Jan 2.

       原文標題 : 自體多抗原靶向T細胞療法為“癌王”胰腺癌帶來新曙光