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雙抗方興未艾之際，TCE已經(jīng)卷到了四抗。

日前，復(fù)宏漢霖宣布其自主研發(fā)的四抗HLX3901的IND申請獲NMPA批準(zhǔn)，擬用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤治療。HLX3901采用DLL3/DLL3/CD3/CD28組合，通過多靶點(diǎn)協(xié)同與共刺激信號策略，在臨床前模型中顯示出對低表達(dá)靶點(diǎn)更優(yōu)的細(xì)胞毒性，治療窗口較寬。

近年來，針對CD3與DLL3、CD20、CLDN18.2、BCMA等靶點(diǎn)組合的雙抗、三抗TCE賽道已高度擁擠。而當(dāng)靶點(diǎn)差異化競爭空間收窄，平臺化的創(chuàng)新能力便成為競爭的核心。這也是HLX3901以四抗形態(tài)入局的戰(zhàn)略意義。

技術(shù)門檻的提升，也直接體現(xiàn)在BD市場的資產(chǎn)篩選標(biāo)準(zhǔn)上：只有擁有創(chuàng)新平臺和強(qiáng)大競爭力的資產(chǎn)，才能拿到入場券。

從靶點(diǎn)排列到平臺競爭，TCE的商業(yè)化價值標(biāo)準(zhǔn)正在被重構(gòu)，下一波浪潮正在加速涌來。

/ 01 /多抗重構(gòu)TCE競爭力

HLX3901的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)可拆解為兩部分：其中，DLL3/DLL3用于增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的識別特異性，而CD3/CD28則分別提供T細(xì)胞激活所需的第一信號和共刺激信號，從而增強(qiáng)免疫殺傷能力。

這一設(shè)計(jì)思路，也代表了當(dāng)前TCE研發(fā)的核心轉(zhuǎn)變：在核心靶點(diǎn)明確的背景下，行業(yè)競爭正從尋找新靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)向通過分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與靶點(diǎn)組合優(yōu)化提升藥物競爭力。

與ADC或CAR-T類似，TCE早期的設(shè)計(jì)也并非通過疊加靶點(diǎn)，而是通過構(gòu)型改造，如結(jié)構(gòu)臂的空間構(gòu)型、優(yōu)化scFV連接方式等方式提升分子穩(wěn)定性。

例如，已獲批的Blinatumomab采用串聯(lián)scFv結(jié)構(gòu)，雖分子量小、腫瘤穿透性有優(yōu)勢，但半衰期短，持續(xù)輸注只適用于血液瘤。而以Tarlatamab為代表的新一代TCE，通過調(diào)整scFv之間的連接長度與柔性，并引入Fc片段，不僅提升了分子的穩(wěn)定性，更重要的是解決了實(shí)體瘤治療中的核心難題：通過優(yōu)化免疫突觸的結(jié)合，增強(qiáng)了T細(xì)胞在實(shí)體瘤復(fù)雜腫瘤微環(huán)境中的殺傷效率。

即便如此，雙特異性TCE在實(shí)體瘤治療中仍然存在一定瓶頸。一方面，依賴CD3單一激活信號，在免疫抑制明顯的腫瘤微環(huán)境中難以維持持續(xù)的T細(xì)胞反應(yīng)，殺傷能力不足；另一方面，非特異性激活引起的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）以及脫靶毒性等安全性問題，仍未得到解決。

這也是三特異性TCE設(shè)計(jì)的底層邏輯，通過引入額外的模塊解決雙抗的安全性和療效局限，目前主流設(shè)計(jì)分為兩類。

一類是引入共刺激信號，以增強(qiáng)T細(xì)胞活性并延長其抗腫瘤反應(yīng)。例如RG6524就在CD3/DLL3結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上加入4-1BB共刺激信號，增強(qiáng)T細(xì)胞的持續(xù)激活能力并減少其耗竭，因此在T細(xì)胞浸潤不足的實(shí)體瘤環(huán)境中，有望產(chǎn)生更持久的抗腫瘤反應(yīng)。

另一類則是通過增加腫瘤抗原結(jié)合位點(diǎn)（TAA）來提升識別效率。例如ZG006采用CD3/DLL3/DLL3結(jié)構(gòu)，通過雙腫瘤抗原結(jié)合位點(diǎn)形成協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力。與Tarlatamab相比，ZG006在同劑量條件下能夠更早與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并表現(xiàn)出更持久的T細(xì)胞激活效果。

盡管目前尚未有三抗TCE成功上市，但以復(fù)宏漢霖、百利天恒為代表的藥企已率先切入四抗賽道，提前布局下一代產(chǎn)品的競爭優(yōu)勢。

當(dāng)前進(jìn)入臨床階段的四抗較少，但是其設(shè)計(jì)思路已十分清晰：兩個靶點(diǎn)針對腫瘤抗原，強(qiáng)化腫瘤識別的特異性與結(jié)合力；兩個靶點(diǎn)對應(yīng)T細(xì)胞活化，構(gòu)建完整的T細(xì)胞激活信號通路。

HLX3901正是這一思路的代表，其DLL3/DLL3/CD3/CD28結(jié)構(gòu)通過雙TAA提升腫瘤識別精度，同時利用CD3與CD28形成完整的T細(xì)胞激活信號。在臨床前研究中，該分子在低效靶點(diǎn)條件下仍能維持較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并表現(xiàn)出比Tarlatamab更持久的抗腫瘤活性，同時保持良好的耐受性。

百利天恒在四抗開發(fā)上更迅速，目前已有GNC038（CD3/41BB/PDL1/CD19）和GNC035（CD3/41BB/PDL1/ROR1）兩個候選藥物進(jìn)入臨床階段。

整體來看，TCE的設(shè)計(jì)優(yōu)化已從單純的藥物分子改造，轉(zhuǎn)向?qū)γ庖呒せ顧C(jī)制的系統(tǒng)整體重構(gòu)。而從雙抗、三抗到四抗的迭代，多抗設(shè)計(jì)也成為了藥企打造差異化競爭優(yōu)勢的重要方向。

/ 02 /平臺化競爭開始

抗體結(jié)構(gòu)的每一次迭代，背后都是平臺的支撐和升級。而這種平臺優(yōu)勢，在已進(jìn)入商業(yè)化階段的雙靶TCE賽道已得到反復(fù)驗(yàn)證。

若論商業(yè)化最成功的雙靶TCE平臺，Genmab的DuoBody平臺無疑是領(lǐng)跑者。全球上市的血液腫瘤TCE藥物中，有半數(shù)是基于該平臺開發(fā)，其中Teclistamab（BCMA/CD3雙抗）、Epcoritamab（CD20/CD3雙抗）是核心代表產(chǎn)品，占據(jù)了血液瘤雙靶TCE的主要市場份額。

DuoBody平臺的成功，源于其獨(dú)特的Fab臂動態(tài)可逆交換技術(shù)：兩個IgG1抗體分別引入L409R和F405L突變，使抗體在體外還原環(huán)境下實(shí)現(xiàn)發(fā)生Fab臂的動態(tài)交換，有效解決了雙抗研發(fā)中常見的錯配問題，大幅提升了目標(biāo)抗體的純度。

羅氏的CrossMab平臺則通過對單側(cè)抗體的重鏈和輕鏈進(jìn)行區(qū)域互換，利用電荷互斥避免重鏈與輕鏈錯配，基于該平臺開發(fā)的Mosunetuzumab（CD20/CD3雙抗）2024年已成功在國內(nèi)獲批上市，用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。

而在雙靶的升級上，安進(jìn)的BiTE平臺最具代表性，早期BiTE平臺采用scFv結(jié)構(gòu)，通過彎曲的肽段linker將兩個scFv連接。其核心優(yōu)勢在于分子結(jié)構(gòu)小、腫瘤組織穿透性強(qiáng)。但也存在明顯短板，半衰期極短，早期產(chǎn)品如AMG 420需持續(xù)靜脈輸注，患者依從性較差。

為此，安進(jìn)對其進(jìn)行迭代升級，開發(fā)出HLE BiTE平臺，通過在BiTE分子結(jié)構(gòu)上融合Fc片段，顯著延長了藥物半衰期，使給藥頻率從持續(xù)輸注優(yōu)化為每周1次。而全球首個針對實(shí)體瘤（二線SCLC）的TCE藥物Tarlatamab，便是基于這一升級平臺開發(fā)。上市首年即實(shí)現(xiàn)1.15億美元銷售額，充分驗(yàn)證了平臺升級的價值，也奠定了安進(jìn)在小分子雙抗TCE領(lǐng)域的競爭地位。

盡管雙抗平臺已經(jīng)較為成熟，并成功推動多款TCE藥物實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，但從臨床表現(xiàn)上看，療效和安全性仍存在一定優(yōu)化空間。

為了進(jìn)一步提升治療窗口并拓展適應(yīng)癥邊界，新一代平臺設(shè)計(jì)開始不斷涌現(xiàn)。其中通過前體激活機(jī)制提升腫瘤選擇性的隱蔽性策略TCE（PRO-TCE），以及通過非對稱結(jié)構(gòu)優(yōu)化免疫突觸形成效率的“2+1”、“1+2”結(jié)構(gòu)，成為平臺改造的重要方向。

PRO-TCE：精準(zhǔn)激活，降低全身毒性

PRO-TCE的核心思路是在CD3結(jié)合域和/或TAA結(jié)合域上，連接一段可被腫瘤相關(guān)蛋白酶特異性切割的“掩蔽肽”。這段掩蔽肽通過空間位阻或弱親和力結(jié)合遮擋關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)，從而降低TCE與CD3或TAA靶點(diǎn)的親和力，避免全身范圍內(nèi)的T細(xì)胞非特異性激活，降低CRS風(fēng)險。

而這樣的設(shè)計(jì)也并沒有削弱殺傷效果。當(dāng)TCE進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后，局部高表達(dá)的腫瘤相關(guān)蛋白酶會切割掩蔽肽與TCE之間的linker，掩蔽結(jié)構(gòu)被移除，釋放出具有完整活性的TCE。此時TCE即可同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞的TAA靶點(diǎn)和T細(xì)胞的CD3分子，形成免疫突觸并觸發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷。

目前主流的掩蔽平臺大致可以分為三類：

第一類是抗獨(dú)特性抗體掩蔽平臺，利用抗獨(dú)特性抗體對TCE關(guān)鍵結(jié)合域進(jìn)行阻斷，掩蔽穩(wěn)定性強(qiáng)，能夠較為精準(zhǔn)地抑制TCE與靶點(diǎn)的結(jié)合，具有較好的安全控制能力。

第二類是非結(jié)構(gòu)化大分子多肽掩蔽平臺，以Vir Biotechnology的PRO-XTEN™為代表。該平臺采用非結(jié)構(gòu)化大分子多肽作為掩蔽模塊，不僅能有效遮擋功能結(jié)構(gòu)域，還可以通過多肽工程化修飾延長藥物半衰期，在安全性與藥代動力學(xué)之間取得一定平衡。

2月23日，Vir Biotechnology與Astellas Pharma達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議，共同推進(jìn)PSMA/CD3前體雙抗 VIR-5500，交易總額達(dá)16.35億美元，該項(xiàng)目正是基于PRO-XTEN™平臺開發(fā)。

第三類是特異性阻斷小肽掩蔽平臺，以Janux Therapeutics的TRACTr為代表。該策略通過篩選高特異性小肽作為掩蔽分子，這類小肽與TCE結(jié)合域的親和力可以被精準(zhǔn)調(diào)控，在保持穩(wěn)定掩蔽的同時，也能實(shí)現(xiàn)高效的蛋白酶切割激活。

不過，從當(dāng)前臨床表現(xiàn)來看，基于該平臺開發(fā)的核心管線 JANX007（PSMA靶點(diǎn)）和JANX008（EGFR靶點(diǎn)）整體療效較為一般。但即便如此，1月22日，BMS仍以5000萬美元首付款引進(jìn)Janux Therapeutics的平臺，這也在一定程度上反映出當(dāng)前TCE賽道的熱度，大型藥企的態(tài)度是“寧可錯押，也不愿錯失”。

“2+1”“1+2” 非對稱結(jié)構(gòu)平臺：靶點(diǎn)組合優(yōu)化，適配實(shí)體瘤需求

TCE平臺升級的另一條路徑，是通過靶點(diǎn)疊加打造非對稱結(jié)構(gòu)，這也是當(dāng)前三抗研發(fā)的技術(shù)基礎(chǔ)，但隨著激活臂與腫瘤錨定臂數(shù)量的增加，分子的空間布局設(shè)計(jì)與靶點(diǎn)選擇的難度也顯著提升。

“1+2”結(jié)構(gòu)平臺的核心是增加T細(xì)胞激活臂，其中 “1” 代表1個腫瘤抗原結(jié)合位點(diǎn)，“2” 代表2個T細(xì)胞活化模塊，分別結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子和共刺激分子。

現(xiàn)有平臺包括Zymeworks的TriTCE、賽諾菲的CODV-Ig、HARPOON的TriTAC，EvolveImmune的EVOLVE以及中外制藥的Dual-lg。這其中最大區(qū)別在于前三個平臺的共刺激信號為CD28，EVOLVE為CD2（CD58），而Dual-lg選擇4-1BB。不同的共刺激信號選擇是基于特定腫瘤細(xì)胞表面分子的表達(dá)情況和分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)決定。

“2+1”結(jié)構(gòu)平臺則聚焦于增加腫瘤錨定臂，其中“2”代表兩個專門結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的TAA靶點(diǎn)，通過雙TAA靶點(diǎn)提升對腫瘤細(xì)胞的識別特異性和結(jié)合能力，尤其適用于實(shí)體瘤治療中靶點(diǎn)異質(zhì)性高、免疫抑制微環(huán)境復(fù)雜的場景。

但在靶點(diǎn)選擇上，這樣的設(shè)計(jì)更難。因?yàn)殄^定臂越多，分子越大，空間位阻越嚴(yán)重，且如果兩個TAA間距不合適，錨定臂無法同時有效結(jié)合，降低整體親和力和特異性。

當(dāng)前“2+1”結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的代表平臺包括澤璟制藥的TriGen，其開發(fā)的ZG006靶向CD3/DLL3/DLL3相比于Tarlatamab對DLL3的親和力提高了10倍。

德琪醫(yī)藥的AnTenGager™平臺本質(zhì)上也是“2+1”設(shè)計(jì)，只是在三抗基礎(chǔ)上融入了空間位阻遮蔽技術(shù)，一方面通過更強(qiáng)的結(jié)合提升殺傷作用，另一方面減少了T細(xì)胞的非特異性激活，降低安全性風(fēng)險。

除上述方向外，納米設(shè)計(jì)、pH條件依賴性激活策略等，也成為TCE平臺優(yōu)化的重要探索方向。新一代平臺的設(shè)計(jì)邏輯，已從單一技術(shù)改造轉(zhuǎn)向多策略的整合升級，核心目標(biāo)是打造差異化技術(shù)特征。

在當(dāng)前的行業(yè)競爭中，誰能掌握更成熟、更具差異化的TCE平臺，誰就能在靶點(diǎn)同質(zhì)化的競爭中占據(jù)主動，掌握賽道話語權(quán)。

/ 03 /新一輪掃貨期

隨著首批TCE藥物相繼獲批上市，其臨床價值與商業(yè)化潛力已得到充分驗(yàn)證。

目前已上市TCE藥物絕大多數(shù)集中在血液腫瘤，而在臨床需求更大、研發(fā)難度更高的實(shí)體瘤領(lǐng)域，僅有Tarlatamab一款產(chǎn)品成功突圍；至于自免方向則更為前沿，至今尚無TCE藥物獲批。

但這并未影響市場對其前景的高度看好，反而使其成為全球藥企新一輪布局的焦點(diǎn)，催生出大量研發(fā)管線。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，目前全球CD3相關(guān)在研藥物共計(jì)417種，國內(nèi)外超300家公司競逐其中。

與此同時，圍繞TCE資產(chǎn)的“掃貨式”BD爭奪也在加速，2024年自免疾病領(lǐng)域的TCE合作更是掀起高潮，行業(yè)整體布局邏輯與當(dāng)年的ADC賽道高度相似：寧可錯買，不愿錯過。

如今，全球頭部MNC幾乎均已通過自研或引進(jìn)，搭建起成熟的技術(shù)平臺，完成在TCE領(lǐng)域的布局。TCE已從可選方向變?yōu)闃?biāo)配，賽道的平臺化競爭格局已然成型。

因此，與早期單純追逐靶點(diǎn)或臨床階段不同，新一輪“掃貨”的篩選標(biāo)準(zhǔn)也更加成熟：瞄準(zhǔn)具有自免適應(yīng)癥潛力的差異化管線，或搭載遮蔽肽等精準(zhǔn)激活設(shè)計(jì)的平臺型資產(chǎn)，或者是臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)格外優(yōu)異的核心管線。

圍繞這一邏輯，繼自免領(lǐng)域BD不斷之后，多筆平臺型合作相繼落地。

艾伯維先后兩次押注TCE技術(shù)平臺，先與EvolveImmune Therapeutics達(dá)成合作，引入其新一代TCE設(shè)計(jì)平臺（CD2共刺激機(jī)制），開發(fā)用于治療實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的新型抗體療法；2025年初，其又以總額超過21億美元與Xilio Therapeutics達(dá)成合作，基于后者專有的腫瘤激活技術(shù)開發(fā)新型免疫療法，其中就包括掩蔽型TCE分子。

2026年1月，InduPro Therapeutics宣布與禮來達(dá)成合作，雙方將利用InduPro專有的proximity-guided platform，開發(fā)針對三個靶點(diǎn)的“首創(chuàng)”雙/多特異性腫瘤療法，潛在交易總額達(dá)9.5億美元。

隨后，Astellas與Vir Biotechnology達(dá)成總額約17億美元的合作。盡管合作表面上圍繞管線VIR-5500展開，但實(shí)質(zhì)上也是更看重其PRO-XTEN®雙重屏蔽技術(shù)在解決實(shí)體瘤TCE毒性問題上的潛力。

值得注意的是，在這一輪全球爭奪戰(zhàn)中，中國的TCE資產(chǎn)正遭到MNC的“哄搶”。

2024年，全球TCE領(lǐng)域交易總額一舉突破40億美元，創(chuàng)下歷史新高。其中，來自中國企業(yè)的交易占比高達(dá)93.6%。2025年，盡管TCE交易在全球BD總量中的占比略有回落，但大藥企的熱情不減，尤其艾伯維豪擲超過50億美元（潛在總額），先后拿下了先聲藥業(yè)、Xilio和IGI Therapeutics的多款TCE資產(chǎn)。

如今，交易熱潮還在持續(xù)。2月3日，藥明生物發(fā)布公告，已與Vertex就一款三抗達(dá)成交易，該藥用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自免疾病。

3月4日，德琪醫(yī)藥與優(yōu)時比就CD19/CD3 TCE候選藥ATG-201達(dá)成授權(quán)協(xié)議，這款尚處于臨床前階段的自免產(chǎn)品，拿下了最高11億美元的總付款。

除此之外，還有維立志博、岸邁生物、澤璟制藥、復(fù)宏漢霖等企業(yè)正憑借平臺技術(shù)優(yōu)勢與差異化藥物深度參與其中。

綜上，全球TCE賽道仍處在高速增長期，圍繞TCE的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)持續(xù)升級迭代，商業(yè)化空間遠(yuǎn)未觸及天花板。

       原文標(biāo)題 : 迎接TCE下一波浪潮