蛋白質(zhì)輔酶A化修飾受生長(zhǎng)因子信號(hào)與細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)共同調(diào)控，并與癌細(xì)胞存活相關(guān)

2026-04-22 14:01

一、文章科普簡(jiǎn)介（此部分由AI生成）

蛋白質(zhì)輔酶A化：癌細(xì)胞的“抗氧化保命術(shù)”

輔酶A（CoA）是我們?nèi)梭w細(xì)胞里很重要的一種物質(zhì)，會(huì)轉(zhuǎn)換為乙酰輔酶A等形式參與各種重要生化活動(dòng)，是細(xì)胞代謝的“酰基搬運(yùn)工+能量樞紐”，缺它則糖脂代謝與能量生成會(huì)全面癱瘓。此外，它還能幫細(xì)胞抵抗氧化傷害。

研究發(fā)現(xiàn)，輔酶A會(huì)結(jié)合到癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)上，成為一種“保護(hù)修飾”，這種修飾叫輔酶A化（CoAlation），它就像給癌細(xì)胞穿上了一層“防護(hù)衣”，能擋住氧化帶來(lái)的損傷，不讓癌細(xì)胞輕易被破壞。

癌細(xì)胞本身代謝很活躍，比正常細(xì)胞更容易受到氧化攻擊。而輔酶A 的這種保護(hù)作用，主要在細(xì)胞的“能量工廠”—— 線粒體上發(fā)揮，能幫癌細(xì)胞維持正常功能，不輕易死亡。

要是細(xì)胞的抗氧化能力變?nèi)酢⑷鄙贍I(yíng)養(yǎng)，或者沒(méi)有足夠的生長(zhǎng)信號(hào)，氧化傷害會(huì)變得更厲害，這時(shí)候輔酶A 的保護(hù)作用會(huì)變得更強(qiáng)，幫癌細(xì)胞在不好的環(huán)境里繼續(xù)活下去。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，輔酶A通過(guò)給癌細(xì)胞線粒體能量工廠進(jìn)行輔酶A化的修飾，成了癌細(xì)胞的“保護(hù)傘”，助紂為虐、幫癌細(xì)胞對(duì)抗了氧化傷害而續(xù)命不死。這也讓我們對(duì)癌細(xì)胞的生存特點(diǎn)有了新的認(rèn)識(shí)，并有助于新藥研發(fā)。

二、文章背景簡(jiǎn)介

輔酶A，即3'-磷酸腺苷-5'-焦磷酰-泛酰-巰基乙胺（結(jié)構(gòu)如下圖），是一種含巰基的核苷酸類輔酶。

輔酶A（CoA）作為酰基載體，在糖、脂、氨基酸代謝與能量生成中有著重要的作用。輔酶A可以攜帶乙酰基、脂酰基等，參與超過(guò)100種代謝反應(yīng)，是連接糖、脂、氨基酸代謝的“分子擺渡車”。例如：

（1）糖代謝：丙酮酸→乙酰-CoA，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)ATP。

（2）脂代謝：脂肪酸活化成脂酰-CoA才能β-氧化供能。

（3）氨基酸代謝：分解最終多生成乙酰-CoA或琥珀酰-CoA進(jìn)入循環(huán)。

同時(shí)，乙酰-CoA也是合成脂肪酸、膽固醇、酮體、類異戊二烯的起始單元，并且會(huì)參與蛋白質(zhì)乙酰化、脂酰化，調(diào)控基因表達(dá)與蛋白定位。

除此之外，在氧化或代謝應(yīng)激狀態(tài)下，輔酶A還會(huì)與蛋白質(zhì)半胱氨酸硫醇發(fā)生共價(jià)結(jié)合，稱為蛋白質(zhì)輔酶A化（CoAlation），它既能保護(hù)蛋白質(zhì)免受過(guò)度氧化，又能調(diào)控蛋白質(zhì)的活性、定位與構(gòu)象。然而，目前尚不清楚輔酶A化如何與細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)、生長(zhǎng)因子信號(hào)通路協(xié)同作用，也不清楚其在癌細(xì)胞中的具體功能——癌細(xì)胞本身基礎(chǔ)活性氧（ROS）水平較高，且依賴谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激。盡管已知輔酶A 可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，但在不過(guò)表達(dá)PANK1β或補(bǔ)充外源性輔酶A的情況下，檢測(cè)癌細(xì)胞中的內(nèi)源性輔酶A化一直十分困難。

2026年，愛(ài)爾蘭科克大學(xué)的Donagh Gribbon等人在《Redox Biology》期刊（IF=11.9；生物學(xué)1區(qū)）發(fā)表了題為“Protein CoAlation is regulated by and integrated with growth factor signalling and the cellular antioxidant response”的文章，文章聚焦癌細(xì)胞中氧化應(yīng)激對(duì)CoAlation 的誘導(dǎo)效應(yīng)，以及胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）信號(hào)通路對(duì)該修飾的調(diào)控機(jī)制，驗(yàn)證輔酶A化與生長(zhǎng)因子信號(hào)、細(xì)胞抗氧化應(yīng)答的整合關(guān)系。

三、文章摘要

輔酶A（CoA）是細(xì)胞內(nèi)必需的輔因子，也是一種低分子量硫醇（LMWT），它可形成具有代謝活性的硫酯，參與多種代謝通路。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，輔酶A 是一種重要的抗氧化物質(zhì)，在氧化應(yīng)激與代謝應(yīng)激條件下，它能與蛋白質(zhì)半胱氨酸巰基發(fā)生共價(jià)結(jié)合，這種修飾被稱為輔酶A化（CoAlation ）修飾。該修飾可保護(hù)蛋白質(zhì)免于過(guò)度氧化，并能改變真核與原核細(xì)胞中蛋白質(zhì)的活性、亞細(xì)胞定位及構(gòu)象。然而，蛋白質(zhì)輔酶A化修飾是否參與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化或癌細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的適應(yīng)過(guò)程尚不明確。已知癌細(xì)胞基礎(chǔ)活性氧（ROS）水平較高，并可通過(guò)抗氧化酶及谷胱甘肽等低分子量硫醇緩解氧化應(yīng)激。本文探究了輔酶A化修飾是否為癌細(xì)胞抗氧化應(yīng)答的組成部分。結(jié)果顯示：多種癌細(xì)胞系中均可檢測(cè)到基礎(chǔ)水平的蛋白質(zhì)輔酶A化修飾，且該修飾可被氧化應(yīng)激誘導(dǎo)；值得關(guān)注的是，大部分輔酶A化修飾發(fā)生在線粒體上。抑制輔酶A與谷胱甘肽的生物合成可調(diào)控蛋白質(zhì)輔酶A化水平，且該水平依賴于細(xì)胞內(nèi)輔酶A 與活性氧含量。血清饑餓會(huì)增強(qiáng)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)輔酶A化修飾，提示抗氧化應(yīng)答需要生長(zhǎng)與存活因子的參與。與此一致，胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 受體（IGF1R）表達(dá)缺陷的細(xì)胞活性氧水平更高、抗氧化蛋白表達(dá)更低，且蛋白質(zhì)輔酶A化修飾水平顯著升高。

四、思維導(dǎo)圖（此部分由AI生成）

五、所用到的主要方法

（1）抗體

（2）細(xì)胞系及細(xì)胞培養(yǎng)

（3）質(zhì)粒轉(zhuǎn)染

（4）細(xì)胞裂解，SDS-PAGE和western blotting

（5）ROS水平的測(cè)量

（6）谷胱甘肽水平的測(cè)定

（7）亞細(xì)胞組分分離

（8）免熒光檢測(cè)

（9）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

六、文章的主要內(nèi)容

（1）氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)癌細(xì)胞系發(fā)生蛋白質(zhì)輔酶A化修飾，且過(guò)表達(dá)PANK1β可增強(qiáng)該修飾水平

研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞系中可檢測(cè)到基礎(chǔ)水平的蛋白質(zhì)輔酶A化修飾，氧化應(yīng)激（TBH 處理）能顯著誘導(dǎo)該修飾產(chǎn)生；過(guò)表達(dá)PANK1β可提升細(xì)胞內(nèi)CoA 含量，進(jìn)而顯著增強(qiáng)HEK293、U2OS 細(xì)胞中基礎(chǔ)及氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的輔酶A化水平，且該增強(qiáng)效應(yīng)由CoA 含量升高直接介導(dǎo)，并非PANK1β過(guò)表達(dá)引發(fā)的氧化應(yīng)激改變所致；U2OS 細(xì)胞中輔酶A化水平隨TBH 濃度升高呈劑量依賴性增加，同時(shí)在結(jié)直腸癌、乳腺癌等7 種不同類型癌細(xì)胞系中，均能檢測(cè)到基礎(chǔ)輔酶A化修飾，且氧化應(yīng)激可普遍誘導(dǎo)其上調(diào)，不同細(xì)胞系的誘導(dǎo)程度和修飾模式存在差異，因此 CoAlation 是癌細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的普遍抗氧化機(jī)制。

（2）氧化應(yīng)激誘導(dǎo)線粒體蛋白發(fā)生廣泛的輔酶A化修飾

通過(guò)免疫熒光和亞細(xì)胞分離實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氧化應(yīng)激可在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)線粒體蛋白發(fā)生廣泛的輔酶A化修飾，該修飾具有特異性，且癌細(xì)胞中存在基礎(chǔ)水平的線粒體輔酶A化；輔酶A化信號(hào)與線粒體標(biāo)志物高度共定位，其在氧化應(yīng)激下的上調(diào)幅度在線粒體組分中遠(yuǎn)高于細(xì)胞質(zhì)，說(shuō)明線粒體是輔酶A化修飾的主要發(fā)生部位，該修飾對(duì)保護(hù)線粒體蛋白、維持線粒體功能及細(xì)胞抗氧化防御具有重要作用。

（3）抑制輔酶A 和谷胱甘肽的合成會(huì)升高活性氧水平并增強(qiáng)蛋白質(zhì)的輔酶A化修飾

發(fā)現(xiàn)分別用PANKi 抑制CoA 合成、BSO 抑制谷胱甘肽合成，均會(huì)使癌細(xì)胞基礎(chǔ)及氧化應(yīng)激下的ROS 水平升高，同時(shí)顯著增強(qiáng)TBH 誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)輔酶A化修飾；其中PANKi 僅輕微降低SOD1 水平、不影響谷胱甘肽含量，BSO 則會(huì)顯著降低細(xì)胞谷胱甘肽水平，二者通過(guò)不同方式削弱細(xì)胞抗氧化能力、引發(fā)ROS 累積，進(jìn)而上調(diào)輔酶A化修飾，這表明輔酶A化修飾與細(xì)胞內(nèi)CoA、谷胱甘肽介導(dǎo)的抗氧化系統(tǒng)緊密整合，會(huì)隨細(xì)胞抗氧化能力受損、ROS 升高而代償性增強(qiáng)。

（4）血清饑餓會(huì)升高活性氧水平并增加蛋白質(zhì)輔酶A化修飾的表達(dá)量

研究表明對(duì)U2OS、RKO 癌細(xì)胞進(jìn)行18 小時(shí)血清饑餓處理，會(huì)使其基礎(chǔ)及氧化應(yīng)激下的ROS 水平顯著升高，同時(shí)大幅增強(qiáng)TBH 誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)輔酶A化修飾，且血清饑餓無(wú)TBH 處理的細(xì)胞ROS 水平與正常培養(yǎng)基加TBH 處理的細(xì)胞相當(dāng)，卻未顯著改變基礎(chǔ)輔酶A化水平，提示細(xì)胞或已適應(yīng)該水平氧化損傷；此外，血清饑餓后經(jīng)TBH 誘導(dǎo)的輔酶A化修飾會(huì)隨時(shí)間持續(xù)升高，而回加胎牛血清補(bǔ)充生長(zhǎng)/存活因子后，該修飾水平會(huì)隨時(shí)間顯著降低，說(shuō)明血清中的生長(zhǎng)因子信號(hào)可保護(hù)細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激，降低細(xì)胞對(duì)輔酶A化修飾的依賴，生長(zhǎng)因子的缺失會(huì)通過(guò)升高ROS 進(jìn)而上調(diào)輔酶A化修飾。

（5）胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體敲除細(xì)胞的抗氧化應(yīng)答能力受損，且蛋白質(zhì)輔酶A化修飾水平升高

研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1R 敲除（R）細(xì)胞在氧化應(yīng)激下的蛋白質(zhì)輔酶A化修飾水平顯著高于受體回補(bǔ)（R）細(xì)胞，且該高修飾水平在細(xì)胞質(zhì)和線粒體組分中均存在；R細(xì)胞的抗氧化核心蛋白（PRDX1、SOD1/2、GR、TRX1）表達(dá)量及谷胱甘肽水平顯著降低，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的ROS 水平也遠(yuǎn)高于R細(xì)胞，且其輔酶A化修飾在應(yīng)激后2 小時(shí)仍維持高值，而R細(xì)胞已恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。這表明 IGF-1R 信號(hào)通路的缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化應(yīng)答能力顯著受損，引發(fā)ROS 大量累積，進(jìn)而使輔酶A化修飾代償性升高，也證實(shí)了IGF-1R 介導(dǎo)的生長(zhǎng)因子信號(hào)通路是調(diào)控輔酶A化修飾的關(guān)鍵因素，二者與細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)緊密整合。