默沙東掀了HIV的桌子，艾迪前沿生物們還怎么玩？

2026-04-24 15:42

分子穩(wěn)態(tài)

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分子穩(wěn)態(tài) 創(chuàng)新藥組

穩(wěn)態(tài)君/文

導(dǎo)讀

全球最暢銷傳染病藥物Biktarvy（必妥維®），2025年全年銷售額達(dá)143億美元，同比增長7%。

守著這座金山的吉利德，大概沒想到，對(duì)手拿來挑戰(zhàn)它的武器，一顆0.25毫克的小藥片，不含INSTI（整合酶抑制劑），不含替諾福韋，每日一次，口服完事。

2026年4月21日，美國東部時(shí)間，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)默沙東的IDVYNSO，用于成人HIV1感染患者的換藥治療。這是全球首個(gè)非INSTI、去替諾福韋的日服兩藥完整方案。

這顆藥，有一段幾乎“夭折”的險(xiǎn)峻研發(fā)史，一個(gè)至今機(jī)制不明的安全信號(hào)，以及一個(gè)已經(jīng)被迫中途廢棄的長效化夢(mèng)想。

但它的最終獲批，仍然正在重新定義全球HIV治療棋局。對(duì)于太平洋另一端蟄伏已久的兩家中國公司，艾迪藥業(yè)、前沿生物來說，這顆小藥片既是信號(hào)，也是警報(bào)。

鐵律被打破

要理解IDVYNSO的意義，得先搞清現(xiàn)有主流HIV藥物的邏輯。

自1996年三聯(lián)療法橫空出世，到Biktarvy2018年以一片藥囊括三種活性成分登頂HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）市場(chǎng)，一個(gè)骨干藥（INSTI/NNRTI/PI）+兩個(gè)核苷類（通常含替諾福韋）。

但是，這套結(jié)構(gòu)不是沒有代價(jià)的。

INSTI也就是Biktarvy里的BIC，是目前最主流的骨干藥。但二十余年的臨床觀察顯示，幾乎所有INSTI類藥物都與體重增加、脂肪重分布、胰島素抵抗、血脂異常系統(tǒng)性相關(guān)。簡(jiǎn)單說，長期用INSTI的HIV患者，更容易變胖，更容易得代謝綜合征。

替諾福韋呢？長期使用對(duì)腎功能和骨密度有損害，對(duì)需要終身用藥的老齡HIV患者尤其不友好。

IDVYNSO的兩個(gè)成分，干凈地繞開了上述兩個(gè)問題：

Doravirine（DOR）：第三代NNRTI（非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑），耐藥譜比依非韋倫、奈韋拉平寬，CYP3A代謝負(fù)擔(dān)小，代謝副作用檔案相對(duì)干凈。

Islatravir（ISL）：全球首個(gè)獲批的NRTTI（核苷逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)位抑制劑），通常被歸類為NRTTI，但默沙東在對(duì)外表述中也把它放在“nextgenerationNRTI”框架下。它的化學(xué)核心結(jié)構(gòu)賦予了其直接阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶鏈滑動(dòng)和延遲鏈終止兩種協(xié)同抑制機(jī)制，相當(dāng)于給病毒復(fù)制的關(guān)鍵步驟設(shè)置了雙重門鎖。

這個(gè)雙重障礙的效果是：ISL的主要耐藥變異A114S，一旦產(chǎn)生，會(huì)同時(shí)讓病毒對(duì)傳統(tǒng)NRTI類藥物重新高度敏感，也是典型的“自殺式耐藥”，耐藥代價(jià)大到進(jìn)化上幾乎不可持續(xù)。

而且，它在頭對(duì)頭III期試驗(yàn)里，真刀真槍地對(duì)上了Biktarvy，而且沒輸！這也是為什么大家在新聞稿里能看到被反復(fù)強(qiáng)調(diào)的，這是首個(gè)、也是唯一一個(gè)在頭對(duì)頭III期試驗(yàn)中對(duì)標(biāo)Biktarvy仍然達(dá)到非劣效的非INSTI、去替諾福韋兩藥完整方案。

這顆藥，差點(diǎn)死在路上

IDVYNSO的獲批，其實(shí)是從廢墟上重建的。

2021年12月13日，是整個(gè)ISL研發(fā)平臺(tái)最暗黑的一天。

默沙東在對(duì)多個(gè)ISL試驗(yàn)進(jìn)行中期安全審查后發(fā)現(xiàn)，幾乎所有劑量、所有制劑的ISL使用者，均出現(xiàn)了CD4T細(xì)胞和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。特別是某些高劑量治療試驗(yàn)參與者（HIV陽性患者）出現(xiàn)了CD4和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的顯著下降，預(yù)防試驗(yàn)（健康志愿者）中雖未見CD4跌破200的極端情況，但淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的系統(tǒng)性下降已足以觸發(fā)FDA的擱置決定。

果不其然，F(xiàn)DA隨即對(duì)ISL所有IND同時(shí)發(fā)出全面臨床擱置，13項(xiàng)研究中6項(xiàng)全面、7項(xiàng)部分。口服、注射、植入制劑，治療用、預(yù)防用，幾乎全部停擺。

2022年起，在HIV領(lǐng)域?qū)I(yè)會(huì)議和后續(xù)論文中，默沙東公布了更完整的“劑量毒性”關(guān)系數(shù)據(jù)：下降幅度與劑量正比，停藥后出現(xiàn)恢復(fù)，但機(jī)制至今不明。最流行的假說是ISL三磷酸體（ISLTP）在細(xì)胞內(nèi)的持續(xù)積累干擾了正常T細(xì)胞增殖，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)完全沒有預(yù)測(cè)到這一信號(hào)，這意味著標(biāo)準(zhǔn)臨床前毒理學(xué)體系在這個(gè)分子上失靈，謎啊……

于是就有了0.25mg/天這個(gè)數(shù)字。默沙東在安全性約束和抗病毒活性之間，用數(shù)年臨床試驗(yàn)搜索出的唯一可行劑量窗口。

另一方面，ISL之所以一開始備受期待，是因?yàn)樗幸粋€(gè)極為漂亮的藥代參數(shù)：在健康受試者研究中，細(xì)胞內(nèi)三磷酸體（ISLTP）半衰期約195小時(shí)（約8天），為長效化提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。正是這個(gè)數(shù)字支撐了最初“月服一次”的設(shè)想。

但I(xiàn)MPOWER22等月服PrEP試驗(yàn)的結(jié)果，徹底擊碎了這個(gè)邏輯：60mg月服劑量，24周時(shí)總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)平均下降超過20%；120mg組下降接近40%，最終迫使公司在2024年正式宣布終止月服ISL作為PrEP的開發(fā)路線。

這也許是IDVYNSO故事里最深刻的吊詭之處：那個(gè)195小時(shí)的超長半衰期，既是ISL長效化潛力的來源，也是它在高劑量下引發(fā)淋巴毒性的根本原因。長效化與安全性，在這個(gè)分子的物理特性里，結(jié)構(gòu)性地相互矛盾。

目前獲批的IDVYNSO方案，以每日0.25mg的劑量在48周數(shù)據(jù)中顯示出與對(duì)照組相似的淋巴細(xì)胞變化曲線，被認(rèn)為處于一個(gè)相對(duì)安全的窗口，但FDA處方信息中仍然明確要求定期監(jiān)測(cè)總淋巴細(xì)胞和CD4計(jì)數(shù)，這是Biktarvy等三藥方案從未被要求的額外負(fù)擔(dān)，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)潛在長期積累風(fēng)險(xiǎn)的清晰提醒。

適應(yīng)癥是一把雙刃刀

IDVYNSO并不是一個(gè)所有HIV患者都能用的藥。

它的準(zhǔn)入條件極為嚴(yán)苛，F(xiàn)DA批準(zhǔn)標(biāo)簽要求同時(shí)滿足：

已病毒學(xué)抑制（HIV1 RNA<50copies/mL），且方案穩(wěn)定；

無治療失敗史，曾經(jīng)病毒反彈過的患者，即使已恢復(fù)抑制，也不符合；

無與doravirine相關(guān)的已知耐藥突變；

禁與強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用，合并結(jié)核感染需要利福平的患者直接出局；

禁與3TC/FTC聯(lián)用，因?yàn)?TC/FTC與ISL競(jìng)爭(zhēng)同一磷酸化酶（dCK），會(huì)削弱ISL被激活為活性形式（ISL-TP）的效率，降低整體療效。

在非洲、亞洲，HIV/TB共感染率極高，歷史一線方案大量使用依非韋倫/奈韋拉平的患者，需要先做基因型耐藥檢測(cè)排除DOR相關(guān)突變才能使用IDVYNSO，這一額外門檻在資源匱乏地區(qū)幾乎是不可逾越的障礙，使得這部分患者群體實(shí)際上被擋在門外。

它真正的戰(zhàn)場(chǎng)，是發(fā)達(dá)國家的、無NNRTI失敗史的、代謝問題已成為主要臨床顧慮的中高齡HIV患者換藥市場(chǎng)。這是個(gè)不容小覷的市場(chǎng)。按PrecedenceResearch的最新測(cè)算，全球HIV藥物市場(chǎng)2025年約為384.7億美元，2034年有望增至661.6億美元，2025–2034年復(fù)合增速約6.2%。其中高收入市場(chǎng)，尤其美國，是全球HIV創(chuàng)新藥最重要的商業(yè)化主戰(zhàn)場(chǎng)。

棋局已經(jīng)改變

盡管如此，IDVYNSO的獲批，仍然意味著HIV治療的戰(zhàn)略邏輯正在發(fā)生根本性轉(zhuǎn)移。

第一重轉(zhuǎn)變：三藥不再是標(biāo)準(zhǔn)答案。Dovato（ViiV，DTG+3TC兩藥方案）2019年作為首個(gè)初治可用的兩藥方案率先撕開缺口，但機(jī)制上并無本質(zhì)差別，IDVYNSO以非INSTI路線的方式完成了革命性驗(yàn)證，趨勢(shì)已顯現(xiàn)。

第二重轉(zhuǎn)變：INSTI從“默認(rèn)一線”變成“戰(zhàn)略儲(chǔ)備”。默沙東首席醫(yī)學(xué)官EliavBarr明確表示，DOR/ISL方案的意義之一，是讓醫(yī)生“將INSTI保留為后線用藥”。這句話，是整個(gè)INSTI市場(chǎng)的最大潛在威脅，如果越來越多的一線方案不用INSTI，Biktarvy的換藥市場(chǎng)就會(huì)被持續(xù)蠶食。

第三重轉(zhuǎn)變：代謝安全性正在成為HIV藥物核心競(jìng)爭(zhēng)維度。HIV患者預(yù)期壽命已接近正常人群，他們需要管理的不只是病毒，還有三十年以上用藥積累帶來的心血管、代謝和骨骼風(fēng)險(xiǎn)。這是IDVYNSO的精準(zhǔn)定位，也是整個(gè)行業(yè)的方向。

兩家中國公司，站在不同的位置上看這把火

中國HIV創(chuàng)新藥市場(chǎng)有個(gè)著名的結(jié)構(gòu)性矛盾：患者百萬量級(jí)，但創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模只有“全球的零頭”。

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)發(fā)布過一篇分析指出：2021年中國艾滋病藥物市場(chǎng)規(guī)模約3.93億美元，而當(dāng)年全球艾滋病治療藥物市場(chǎng)約380億美元，中國市場(chǎng)占比只有1%左右，遠(yuǎn)低于患者占比。報(bào)告同時(shí)指出，國家免費(fèi)供藥在中國抗HIV藥物市場(chǎng)中占比約74%，這是創(chuàng)新藥商業(yè)化空間偏小的根本原因之一。

這也意味著，對(duì)中國HIV創(chuàng)新藥企業(yè)而言，國內(nèi)市場(chǎng)不太匹配研發(fā)投入，真正的大盤在國門之外。

在這個(gè)背景下，艾迪藥業(yè)和前沿生物，是中國HIV創(chuàng)新藥僅有的兩張真正意義上的牌。但I(xiàn)DVYNSO的獲批，對(duì)這兩張牌的意義，幾乎完全相反。

A.艾迪藥業(yè)：踩上了對(duì)的賽道，但時(shí)間窗口正在收窄

艾迪藥業(yè)（688488.SH）手里最重要的籌碼，是ACC017，自主研發(fā)的新型HIV1整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（Asuptegravir，ASU）。公開信息顯示，ACC017已進(jìn)入國內(nèi)III期臨床推進(jìn)階段，公司正與FDA溝通美國開發(fā)路徑，并計(jì)劃啟動(dòng)海外臨床。

配套的三聯(lián)復(fù)方制劑ADC118片（ACC017/FTC/TAF），在2025年獲批臨床，成為艾迪藥業(yè)布局固定劑量復(fù)方（FDC）的關(guān)鍵一環(huán)。

2026年3月，艾迪藥業(yè)公告擬定增12.77億元，其中超60%（約7.67億元）專項(xiàng)用于ACC017全球臨床開發(fā)，并在日本取得了與ACC017相關(guān)的整合酶抑制劑核心專利。這是典型的“ALLIN出海”姿態(tài)。

IDVYNSO的獲批，對(duì)艾迪藥業(yè)的影響表面看不顯山露水，但卻是結(jié)構(gòu)性的。

表面上，沒有問題。INSTI的地位沒有被顛覆，反倒是默沙東首席醫(yī)學(xué)官親口說要“把INSTI留作后線”這句話，證明了INSTI類藥物仍然是HIV治療不可替代的戰(zhàn)略儲(chǔ)備。骨干地位只要還在，ACC017的目標(biāo)定位（“新一代INSTI”）在大方向上就沒有被推翻。

但真正的挑戰(zhàn)在于時(shí)間+定位的雙重壓力。

ADC118要在2027–2028年前后才有機(jī)會(huì)推進(jìn)到歐美注冊(cè)階段，屆時(shí)，三藥HIV市場(chǎng)的格局大概率是：Biktarvy繼續(xù)主導(dǎo)，IDVYNSO作為“去INSTI”換藥選項(xiàng)已經(jīng)站穩(wěn)腳跟，Dovato等兩藥INSTI方案也跑了多年。ADC118作為后來者，要從這個(gè)三方割據(jù)的市場(chǎng)里切走份額，需要展示的不只是“等效”，而是對(duì)現(xiàn)有任一方案的顯著差異化。

真問題是，這個(gè)差異化從哪里來？目前公開資料顯示，ACC017在抗病毒效力上對(duì)標(biāo)BIC/DTG等主流INSTI，耐藥譜和代謝安全性的完整數(shù)據(jù)尚未完全披露；如果未來能夠拿出更優(yōu)的代謝安全檔案，或者證明在某些耐藥背景下仍然有效，那才有機(jī)會(huì)在發(fā)達(dá)國家醫(yī)生的大腦“處方列表”里多占一個(gè)格子。

還有一個(gè)更深層的問題：HIV治療正在向兩藥遷移，ADC118是三藥復(fù)方。如果2030年代，兩藥方案成為歐美處方醫(yī)生的默認(rèn)選擇，三藥復(fù)方將面臨系統(tǒng)性的定位降級(jí)，不是說失敗，而是天花板被壓低了。

艾迪藥業(yè)此刻的處境，像極了一個(gè)賽跑選手：方向?qū)Α⒙肪€對(duì)，但出發(fā)晚，而且前方賽道規(guī)則正在改變。連續(xù)多年盈利承壓、定增押注、時(shí)間窗口收窄，這場(chǎng)豪賭的賠率，比兩年前已經(jīng)更低了。

B.前沿生物：已經(jīng)贏了第一局，而且押對(duì)了終局

前沿生物（688221.SH）的核心資產(chǎn)albuvirtide（艾可寧），是全球首個(gè)獲批的長效HIV融合抑制劑，作用于gp41靶點(diǎn)，與NNRTI、INSTI、NRTI、NRTTI等現(xiàn)有各類藥物均無交叉耐藥。這種機(jī)制上的“孤立性”，是它在多藥耐藥患者挽救治療中的獨(dú)特價(jià)值來源。

IDVYNSO的獲批，對(duì)前沿生物的影響是戰(zhàn)略層面的中性偏正向。艾可寧的核心戰(zhàn)場(chǎng)是挽救治療（salvagetherapy）：面向的是已對(duì)INSTI、NRTI、NNRTI等多類藥物耐藥、傳統(tǒng)方案宣告失敗的患者。這個(gè)群體與IDVYNSO的目標(biāo)患者（病毒學(xué)穩(wěn)定、無治療失敗史、尋求換藥優(yōu)化）幾乎沒有重疊，兩者并不直接競(jìng)爭(zhēng)。

從這個(gè)角度說，IDVYNSO的獲批不會(huì)蠶食艾可寧的市場(chǎng)。中性是說，HIV治療格局越精細(xì)化、新機(jī)制藥物越豐富，到達(dá)終末多藥耐藥狀態(tài)的患者比例就越低，挽救治療市場(chǎng)的天花板本身還是會(huì)被壓縮。

但前沿生物真正令人刮目相看的，不是這一個(gè)品種，而是它把一個(gè)HIV融合抑制劑的研發(fā)平臺(tái)，變成了一張撬動(dòng)全球BD的杠桿。

2026年2月24日，前沿生物宣布與GSK簽署全球獨(dú)家許可協(xié)議，將兩款小核酸（siRNA）管線產(chǎn)品（一個(gè)IND階段、一個(gè)臨床前）的全球開發(fā)權(quán)授予GSK。協(xié)議對(duì)價(jià)為：4000萬美元首付款、最高9.63億美元開發(fā)/監(jiān)管/商業(yè)里程碑，以及分級(jí)全球銷售提成。這兩款siRNA產(chǎn)品主要面向腎臟炎癥驅(qū)動(dòng)疾病，而非HIV。

這意味著前沿生物已經(jīng)完成了一件很難復(fù)制的事：用HIV賽道積累起的研發(fā)能力和BD信任，實(shí)現(xiàn)了跨適應(yīng)癥的技術(shù)平臺(tái)溢出，并以License-out完成全球化商業(yè)驗(yàn)證。

HIV治療的歷史即是一場(chǎng)人類與疾病不懈搏斗的科技史，中國的艾迪藥業(yè)和前沿生物都已經(jīng)上了桌。但這張桌子的牌局，正在用IDVYNSO作為分水嶺，重新洗牌。只要牌局繼續(xù)，那么就有換代，就有人被淘汰，就有新人上桌。■

END

原文標(biāo)題 : 默沙東掀了HIV的桌子，艾迪前沿生物們還怎么玩？