抗體在ADC中的多樣化角色 - OFweek醫(yī)械科技網(wǎng)

抗體在ADC中的多樣化角色

2026-05-08 15:57

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引言

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)徹底改變了多種癌癥的治療格局。ADCs通常由三個主要部分組成：單克隆抗體、化學(xué)連接子和細胞毒性載荷。這些綜合的治療模式利用各組件的優(yōu)勢，提供了傳統(tǒng)化療無法實現(xiàn)的治療反應(yīng)。

抗體在決定腫瘤特異性、延長細胞毒性載荷的循環(huán)半衰期以及提供固有于原始抗體的額外作用機制方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，從而顯著貢獻于ADCs的整體表現(xiàn)。然而，ADCs也存在獨特的安全性問題，如與正常組織中靶點介導(dǎo)的攝取相關(guān)的藥物誘導(dǎo)不良事件和平臺毒性，這部分源于抗體有限的腫瘤攝取。

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一、抗體在ADC中的核心角色

抗體在ADC療效中起著關(guān)鍵作用，通過靶點介導(dǎo)的攝取提供腫瘤特異性，延長細胞毒素的循環(huán)半衰期，并提供額外的機制，如受體中和、下游信號通路抑制和免疫效應(yīng)功能激活。

1. 靶點介導(dǎo)的攝取與內(nèi)化

抗體被期望作為載體，驅(qū)動靜脈注射ADCs的腫瘤攝取，并通過靶點介導(dǎo)的結(jié)合隨后內(nèi)化，選擇性地將細胞毒性載荷遞送到腫瘤部位。靶點介導(dǎo)的內(nèi)化被認(rèn)為是攜帶不可裂解連接子的ADCs所必需的；因為它們除了抗體代謝外沒有其他藥物釋放機制，必須在溶酶體中代謝以釋放其活性載荷。對于攜帶蛋白酶可裂解連接子或酸不穩(wěn)定連接子的ADCs，靶向內(nèi)化抗原的抗體也是首選，它們分別利用細胞內(nèi)酶或酸性區(qū)室（如內(nèi)體和溶酶體）進行載荷的活性釋放。然而，在某些情況下，非內(nèi)化ADCs也能發(fā)揮顯著的抗腫瘤療效。

2. 抗體固有的抗腫瘤活性

在選擇用于ADC構(gòu)建的骨架抗體時，抗體本身的抗腫瘤活性（如直接抑制細胞信號傳導(dǎo)和受體多聚化）并不被認(rèn)為像傳統(tǒng)未修飾抗體治療那樣關(guān)鍵，因為ADCs治療有效性的主要驅(qū)動因素是細胞毒性載荷的直接細胞殺傷。盡管如此，某些ADCs中的抗體保留了未修飾原始抗體的作用機制，抗體的直接抗腫瘤活性貢獻于ADCs的整體抗腫瘤療效。兩種FDA批準(zhǔn)的基于曲妥珠單抗的ADCs——曲妥珠單抗Emtansine和曲妥珠單抗Deruxtecan被認(rèn)為保留了其骨架抗體曲妥珠單抗的原始機制，包括抑制磷脂酰肌醇3-激酶-AKT信號通路（導(dǎo)致細胞周期抑制劑p27積累和細胞周期停滯）、抑制人表皮生長因子受體2（HER2）裂解/脫落以及誘導(dǎo)抗體依賴性細胞毒性。

3. 免疫效應(yīng)功能的激活

抗體介導(dǎo)ADCs作用機制的另一個貢獻者是免疫效應(yīng)功能的激活，如抗體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬和補體依賴性細胞毒性。抗體支持免疫效應(yīng)功能的強度取決于其結(jié)合Fcγ受體的能力；這種能力在免疫球蛋白G（IgG）亞類之間差異顯著。IgG由四個高度保守的亞類組成，它們在重鏈氨基酸序列、重鏈和輕鏈的連接方式、鉸鏈長度以及連接兩條重鏈的二硫鍵數(shù)量上有所不同。在四個亞類中，IgG1能最強有力地結(jié)合免疫效應(yīng)細胞（如自然殺傷細胞和巨噬細胞），引發(fā)抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性，而IgG2和IgG4的效應(yīng)功能不足或受限。因此，IgG1是ADCs骨架中最常用的IgG亞類，而一些ADCs使用IgG4或IgG2作為骨架，以在強效載荷與免疫效應(yīng)功能結(jié)合導(dǎo)致的毒性不可耐受時管理整體毒性。

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二、實體瘤中ADC靶抗原的特征

有利的抗原表達譜是抗體成功靶向腫瘤的前提——盡管這還不夠。雖然ADCs中使用的抗體不一定需要滿足所有這些標(biāo)準(zhǔn)（因為多種機制可參與直接結(jié)合抗原之外的過程），但滿足這些標(biāo)準(zhǔn)仍有利于ADC的整體表現(xiàn)。

1. 正常組織中的抗原表達

抗原在正常組織上的表達是其適合抗體靶向的關(guān)鍵因素。重要正常組織中有限的抗原表達降低了ADC治療中抗原依賴性毒性的風(fēng)險。目前獲批用于血液腫瘤的大多數(shù)ADC靶向B細胞譜系高度特異的蛋白，在非惡性細胞中表達極少或不表達。與此同時，用于實體瘤的ADCs，其靶蛋白的表達不僅限于惡性細胞，在一定程度上也表達于非惡性組織。然而，這些靶蛋白通常在腫瘤細胞中過表達，有時比非惡性組織高出數(shù)個數(shù)量級，有前景靶點的選擇通常基于這些不同的表達譜進行論證。表達限于非重要器官或細胞群體的抗原仍可能被選為靶點，即使它們在正常和腫瘤組織間無差異表達。

2. 靶點表達水平對療效的影響

有觀點認(rèn)為：（1）腫瘤有一個支持有效體內(nèi)靶向和治療抗體抗腫瘤活性的抗原表達下限；（2）靶抗原的密度或表達水平驅(qū)動治療抗體的腫瘤攝取和空間分布。同樣的原則可能適用于ADC治療；抗原密度可能通過影響遞送到腫瘤組織的載荷量來影響ADC的治療療效。然而，抗原密度與療效的關(guān)系仍有爭議且取決于特定的靶點-抗體組合；此外，該下限似乎低于傳統(tǒng)治療抗體，因為眾多其他因素也影響ADC的抗腫瘤活性，如腫瘤和載荷類型、內(nèi)化速率和效率、連接子化學(xué)以及偶聯(lián)化療載荷的旁觀者效應(yīng)。靶向?qū)嶓w瘤的抗原表達下限高于血液腫瘤。對于靶向TROP2的Dato-DXd，其藥物抗體比（DAR）被調(diào)整為4，而其他含DXd的ADCs（如T-DXd、HER3-DXd和CDH6-DXd）的DAR為7-8，這可能是由于與TROP2在正常組織表達相關(guān)的藥物相關(guān)不良事件。

3. 腫瘤類型與遺傳因素的影響

除了密度和表達水平，靶抗原的多個其他方面在特定腫瘤類型中使藥物遞送效率和活性復(fù)雜化，并影響ADC的整體療效。這包括但不限于抗原表達的空間和時間異質(zhì)性、腫瘤潛在的基因組復(fù)雜性以及腫瘤微環(huán)境的差異。例如，T-DXd在不同腫瘤類型中表現(xiàn)出不同的活性，HER2表達的乳腺癌比胃癌或結(jié)直腸癌更敏感。一種可能的解釋是每種腫瘤類型獨特的HER2表達模式，HER2蛋白在胃癌中通常表現(xiàn)出比乳腺癌更異質(zhì)的表達模式。分子亞型對ADC治療反應(yīng)的影響證據(jù)正在浮現(xiàn)。在DESTINY-Lung01試驗的 interim報告中，T-DXd在HER2突變隊列的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）超過了HER2過表達隊列。

4. 獲得性耐藥機制

除了上述與表達和分子譜相關(guān)的固有敏感性/耐藥機制外，主要有三種提出的ADC獲得性耐藥機制：由于抗原表達下調(diào)或影響表位識別的轉(zhuǎn)錄后修飾導(dǎo)致的抗原丟失；細胞內(nèi)運輸通路的改變；以及載荷耐藥，主要通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白的上調(diào)。

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三、連接子化學(xué)與平臺毒性

對于靜脈注射的治療抗體，存在多重障礙阻礙將足量載荷遞送到有效治療實體癌所需的劑量。這些障礙包括但不限于基質(zhì)屏障（擴散跨間質(zhì)流體空間對抗壓力梯度阻礙大分子運輸）和結(jié)合位點屏障（抗體成功結(jié)合靶抗原阻止其滲透腫瘤）。由于抗體在體內(nèi)分布體積大、非腫瘤組織特異性攝取競爭以及肝腎代謝清除，99%系統(tǒng)給藥的ADCs無法到達腫瘤。因此，雖然靶點介導(dǎo)的抗體攝取驅(qū)動抗腫瘤療效從而降低最低有效劑量，但靶點非依賴性、載荷來源的脫靶、脫腫瘤毒性仍是ADC開發(fā)的關(guān)鍵問題。

研究分析了已獲批和臨床活躍ADCs的最大耐受劑量和/或推薦2期劑量，發(fā)現(xiàn)具有常見藥物連接子的ADCs往往具有相似的最大耐受劑量和毒性譜，獨立于靶點抗體；這被稱為“平臺毒性”。平臺毒性的一個因素是循環(huán)中過早釋放的未偶聯(lián)載荷；較高的藥物抗體比和可裂解連接子的使用增加了未偶聯(lián)細胞毒性載荷擴散到循環(huán)的可能性。T-DXd和Sacituzumab Govitecan顯示出的循環(huán)未偶聯(lián)載荷劑量比攜帶不可裂解連接子的T-DM1高出10到100倍。與此觀察一致，大多數(shù)攜帶可裂解連接子系統(tǒng)的ADCs治療伴隨中度至高度的嗜中性白血球減少癥、脫發(fā)和胃腸道不良事件，這與釋放載荷的毒性不矛盾。

除了連接子系統(tǒng)，偶聯(lián)化學(xué)也部分導(dǎo)致了細胞毒性載荷在循環(huán)中的過早釋放。構(gòu)成許多目前獲批或開發(fā)中ADCs的硫醇-馬來酰亞胺化學(xué)，可通過逆Michael反應(yīng)導(dǎo)致整個藥物連接子從抗體上脫偶聯(lián)。逆Michael反應(yīng)據(jù)報道可在7天內(nèi)以高達50%-75%的比例誘導(dǎo)ADC藥物連接子脫偶聯(lián)。脫偶聯(lián)的藥物連接子反過來迅速與含硫醇的血漿分子（主要是白蛋白）反應(yīng)形成新偶聯(lián)物。白蛋白具有長半衰期（平均血清半衰期三周），含藥物連接子的白蛋白通過新生兒Fc受體結(jié)合的主動循環(huán)機制，可能導(dǎo)致直接腫瘤攝取并經(jīng)逐漸代謝釋放載荷。研究表明，引入高穩(wěn)定性、定點偶聯(lián)藥物連接子修飾的ADCs，其循環(huán)半衰期改善，腫瘤攝取更高，血漿穩(wěn)定性高，且常呈現(xiàn)更高的抗腫瘤活性。

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四、下一代抗體策略

為解決腫瘤滲透和系統(tǒng)毒性問題，額外的努力包括使用下一代載體，如雙特異性抗體和條件激活抗體。

1. 基于雙特異性抗體的ADCs（BsADCs）‍

基于雙特異性抗體的ADCs通過克服抗原下調(diào)和表達異質(zhì)性相關(guān)的耐藥，為增強傳統(tǒng)ADC療效提供了有前景的途徑。某些BsADCs有望增強抗體內(nèi)化和/或處理或緩解靶點毒性。目前有10種BsADCs處于臨床開發(fā)中，其中2種（JSKN003和BL-B01D1）正在III期臨床試驗中測試。雙表位抗體靶向同一靶抗原的兩個獨立表位，可誘導(dǎo)受體聚集和快速靶點內(nèi)化。BL-B01D1是一種EGFR×HER3靶向的BsADC，由抗EGFR/HER3的雙特異性抗體、組織蛋白酶B可裂解連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成。BL-B01D1在經(jīng)過大量治療的晚期實體瘤中顯示出初步的抗腫瘤活性和可接受的安全性。

2. 其他創(chuàng)新抗體

抗體片段和納米抗體由于分子尺寸較小，表現(xiàn)出更快的血管通透性和更好的組織滲透，在實體瘤中分布更均勻。VHH偶聯(lián)藥物因其獨特的藥理優(yōu)勢，包括優(yōu)越的實體瘤滲透性、增強的穩(wěn)定性、相對較低的生產(chǎn)成本、易于基因工程改造、格式靈活性、低免疫原性和模塊化，可能與傳統(tǒng)ADCs競爭。主要缺點包括快速腎臟清除和腎臟滯留。快速清除可能削弱需要在血液中更持久存在的治療療效，腎臟滯留可能導(dǎo)致腎小球中載荷集中從而引起腎臟損害。Probodies是融合了自掩蔽部分或具有pH依賴性構(gòu)象變化的抗原結(jié)合位點的IgG分子，旨在減少在正常組織中的結(jié)合，提高腫瘤特異性。

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結(jié)語

抗體通過靶點介導(dǎo)攝取提供腫瘤特異性、延長細胞毒素循環(huán)半衰期以及提供如受體中和、信號通路抑制和免疫效應(yīng)功能激活等額外機制，在ADC療效中起關(guān)鍵作用。下一代ADCs有望克服靶點在腫瘤上毒性在非腫瘤上和有限腫瘤滲透的問題，這部分解釋了平臺毒性。靶點多樣化是另一個研究熱點，旨在擴大可能受益于這種創(chuàng)新治療模式的患者群體。

雖然抗體靶點的識別傳統(tǒng)上依賴于腫瘤與健康組織間mRNA的差異表達，但基因表達本身并非靶點表達的唯一決定因素，因為存在轉(zhuǎn)錄后和翻譯后變化。作為替代，通過蛋白質(zhì)組學(xué)方法識別細胞表面抗原可產(chǎn)生具有功能重要性及轉(zhuǎn)化潛力的靶點。

ADCs在過去幾十年的出現(xiàn)和發(fā)展是腫瘤學(xué)的重要進步：ADCs通過提供傳統(tǒng)化療無法達到的療效水平，改變了多種癌癥的治療。抗體驅(qū)動共同遞送的細胞毒性載荷的腫瘤攝取，并為提高這種創(chuàng)新治療模式的腫瘤特異性提供了獨特方式。抗體、連接子和載荷的獨特組合影響ADC的整體表現(xiàn)；因此，在選擇合適的細胞表面靶抗原時，需要從多面視角進行仔細考量。靶點多樣化和抗體創(chuàng)新正在快速進展，ADC格局的指數(shù)級增長有望根除難以治療的實體瘤。

參考資料：Diverse Roles of Antibodies in Antibody-Drug Conjugates. Pharmaceuticals (Basel). 2025 Jan 29;18(2):180.

原文標(biāo)題 : 抗體在ADC中的多樣化角色