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三、TCR－T療法國內(nèi)外企業(yè)布局

1．國外研發(fā)TCR－T療法的企業(yè)及臨床進展

1．1 Adaptimmune

Adaptimmune成立于2008年，2015年5月上市，總部位于英國奧克森阿賓登，專注于開發(fā)創(chuàng)新癌癥免疫療法產(chǎn)品。這家公司獨特的SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T細胞平臺能通過對T細胞的改造，讓T細胞可以靶向和摧毀包括實體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細胞。根據(jù)該公司官網(wǎng)上的信息，已經(jīng)進入臨床試驗Spear T細胞療法包括ADP－A2M10（MAGE－A10）、ADP－A2M4（MAGE－A4）和ADP－A2AFP。另外還有NY－ESO SPEAR T已經(jīng)與葛蘭素史克（GSK）達成合作共同開發(fā)。

圖5．Adaptimmune公司研發(fā)項目及進展

資料來源：Adaptimmune2018年年報

2017年9月，GSK宣布與Adaptimmune Therapeutics達成合作。GSK通過這項合作獲得了NY－ESO SPEAR T療法的獨家研發(fā)和推廣權(quán)。GSK將進行NY－ESO SPEAR T療法適應癥的進一步開發(fā)，包括滑膜肉瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等多個癌種。NY－ESO SPEAR T療法已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應癥為軟組織肉瘤（滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等）。

在與GSK達成合作不久后的2017年結(jié)締組織腫瘤學會上，Adaptimmune公布了一組NY－ESO－1 SPEAR T療法治療滑膜肉瘤的Ⅰ／Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。4組患者中的第1組緩解率高達50％。雖然有部分患者出現(xiàn)了安全性事件，但相應事件均通過維持治療得以解決。由于滑膜肉瘤患者中大約有70％會高表達NY－ESO蛋白，因此50％的緩解率基本符合該公司對此項研究的預期。

2018年3月15日，Adaptimmune又公布了一項NY－ESO－1 SPEAR T細胞療法治療黏液樣／圓形細胞脂肪肉瘤（MRCLS）的結(jié)果。數(shù)據(jù)表明在接受治療的4名患者中有3例出現(xiàn)應答（2例已經(jīng)確定、1例有待確定），1例患者的疾病狀態(tài)未發(fā)生改變。由于試驗數(shù)據(jù)與周期的限制，這項研究暫不能完全回答治療有效期限等問題，但其確實表明Adaptimmune的研發(fā)方向是正確的。用藥安全性方面，雖然治療早期出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合癥（Cytokine Release Syndrome，CRS），但在標準治療方法的指導下，副作用得以被控制。這為Adaptimmune研發(fā)管線的進一步推進提供了支持。當天這項結(jié)果公布之后，Adaptimmune的股價便上升的20％，同時也證明當初GSK選擇收購NY－ESO－1 SPEAR T細胞療法的前瞻性。

1．2 Immuncore

Immunocore是全球領(lǐng)先的生物公司，主要致力于發(fā)展新興生物藥，特別是基于TCR技術(shù)的免疫治療。Immunocore開發(fā)了高創(chuàng)新度的免疫治療技術(shù)平臺，基于該平臺的產(chǎn)品被稱為ImmTACs（Immune mobilising mTCR Against Cancer）。ImmTACs是一類基于該公司TCR專利的新生物藥，具有治療癌癥、自身免疫性疾病和病毒感染的潛力。

圖6．Immunocore TCR－T技術(shù)

資料來源：Immunocore官網(wǎng)

Immunocore從TCR那里獲得了靈感，設計出了一類小小的蛋白分子——ImmTACs，一種起到“雙面膠”作用的蛋白。他們的技術(shù)成功的關(guān)鍵在于，ImmTACs能通過識別從癌細胞膜表面伸展出來的小蛋白或者肽（縮氨酸），將癌細胞和正常的健康細胞區(qū)別開來。ImmTACs的一面會非常緊密且有針對性地貼到癌細胞上，對健康的細胞置之不理。而另一端會緊貼T細胞，以此誘導T細胞殺死癌細胞。

圖7．Immunocore公司研發(fā)項目進展

資料來源：浙商證券研究所

Immunocore公司正在創(chuàng)建一個靶向癌細胞的肽的數(shù)據(jù)庫，以便設計出能夠靶向這些癌細胞且回避健康細胞的T細胞受體，從而將副作用降至最低。候選藥物IMCgp100已經(jīng)進入Ⅱa期臨床研究，用于治療耐受性良好且未檢測到耐藥抗體的惡性黑色素瘤。

2013年6月27日，Immunocore與Roche旗下的Genentech達成合作。Genentech為每個項目支付了1000－2000萬美元的預付款，同時還承諾了每個靶點高達3億美元的里程碑付款。2013年07月09日，Immunocore又與GSK達成合作，臨床前里程碑付款總計可達1．42億英鎊。如果產(chǎn)品成功上市，GSK還將為每個藥物支付2億英鎊的里程碑付款以及兩位數(shù)提成。除此之外Immunocore還與阿斯利康和禮來都開展了合作項目。

1．3 Medigene

Medigene成立于1994年，是一家總部位于德國慕尼黑的生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)高度創(chuàng)新的個體化T細胞療法，以針對不同形式和階段的癌癥。

圖8．Medigene研發(fā)管線

圖片來源：Medigene官網(wǎng)

Medigene的候選TCR－T細胞療法MDG1011正在開展針對血液腫瘤的Ⅰ／Ⅱ期臨床研究，第一位患者已接受治療。該項臨床試驗的具體適應癥包括急性髓性白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）。