2019年全球診斷及基因檢測行業報告：頭部效應加劇，分子診斷異軍突起

2020-03-28 11:16

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海外市場：基因檢測占領高地，分子診斷熱度持續

2019年海外融資交易超過半數由基因檢測相關企業完成，并出現了多筆交易額超出3000萬美元以上的大額交易。分子診斷公司熱度持續，占據了絕大部分的行業資源，體現出海外市場對分子診斷領域的持續關注。

一、熱點領域

1．測序儀器

海外基因測序儀在2019年仍舊受到高度關注，但幾家行業先行者卻境遇不同。

2019年不算是Illumina的大年。Illumina雖然與Qiagen達成深度產品合作，使后者徹底退出了測序儀的競爭，但全年Illumina都未發布新儀器。加上芯片業務下滑、國家級基因組項目啟動延遲，導致Illumina全球業績放緩，讓市場對公司的熱情有所降低。

此外，Illumina收購PacBio的提案，也在過去一年中遭遇重重阻力：先后受到了來自英美兩國監管機構的質詢以及競爭對手Oxford Nanopore的強烈反對。盡管Illumina曾提議用免費開發部分PacBio測序專利作為交換來推進收購，但依然未能達成交易。最終，Illumina以9800萬美元的分手費終止了收購。

ThermoFisher在2019年推出了主打易用性的全新測序系統。雖然在通量指標上仍遜色于競爭對手，但該系統在“樣品－結果”工作流程自動化上下了功夫，針對缺乏專業操作人員和場地的基層醫療機構，推出了中小型Panel檢測。

在單分子長讀長儀器領域，PacBio和Oxford Nanopore（ONT）對現有機型進行了升級，提高了數據產出量，降低了使用成本，并且擴展了使用場景。ONT在2019年成功完成了約1．4億美元的新一輪融資。在基因組結構變異檢出上繼續提升表現之外，ONT還將應用拓展到臨床感染性疾病病原檢測、食品安全以及部分PCR和NGS難以檢出的遺傳病等領域。同時，借助儀器的小型便攜以及操作簡單化的優勢，ONT繼續向POCT以及微生物現場檢測方向發力，與短讀長測序平臺做差異化競爭。此外，與華大聯手贏得阿聯酋人群測序項目，也為ONT未來競標國家級人群隊列測序項目添加重磅砝碼。

業內其他公司，在私募融資取得重大進展的同時，也在產品研發上推陳出新，力圖打破測序儀市場一家獨大的局面。新型測序儀公司Genapsys宣布完成C輪9000萬美元融資，并在美國發售了基于微流控和CMOS芯片檢測技術的小型中低通量測序儀產品，主打低成本測序儀市場，目標用戶為中小型實驗室。兩家使用全新DNA測序技術平臺的公司？——Omniome和Element Biosciences，均獲得了來自一流風投基金的大額私募融資。有趣的是，這兩家公司的創始團隊成員都與Illumina有些許淵源，盡管雙方目前尚未有測序樣機面世，但兩家公司均將提高產品易用性、數據產出以及降低成本作為研發目標。

2．早診早篩

早診早篩是2019年海外基因檢測領域的又一大熱點。過去一年有多家公司完成了大額私募融資，除了“老兵”Grail完成了1．25億美元的融資之外，新銳公司如Thrive，Freenome和Seer Bio也在2019年分別完成了1．1億美元、1．6億美元和7250萬美元（C輪1750萬，D輪5500萬）的融資。

從技術路線上分析，早篩技術路線更加呈現多元化的趨勢。在總體成本可控的基礎上，為了提高檢測的指標，各家公司更傾向于采用多種標志物聯合檢測（DNA變異、甲基化、片段組、血漿蛋白標志物等）。檢測方法學也從以基因檢測為主導，轉變為基因＋蛋白技術路線（例如，Thrive和Freenome），用多靶標檢測提高早期腫瘤的檢出率。值得一提的是，Seer Bio采用了與競品完全不同的路線，突破性地使用新型質譜技術，依靠血漿蛋白標志物檢測血液中的早期腫瘤信號。

Oncimmune獨樹一幟，采用檢測多種自身抗體組合的方法來進行腫瘤早篩。在已公布的肺癌篩查臨床試驗EarlyCDT－Lung中，隨機接受EarlyCDT檢測的患者在隨訪期內，發現早期肺癌的比例更高。

作為行業的超級獨角獸Grail來說，2019年是它們試圖擺脫公司發展前期燒錢太快、管理層動蕩以及臨床產品進展緩慢等負面新聞，打翻身仗的一年。Grail的多癌種液體活檢產品可以高度特異地在12種腫瘤患者血液中檢測出腫瘤信號，斬獲FDA的突破性醫療器械認定，緊接著公司發表了該產品在20個瘤種中獨立驗證試驗的良好結果。Grail在去年年底成功完成融資，目前正以積極勢頭繼續推動各項臨床試驗。

一些較早進入資本市場的頭部腫瘤基因檢測企業，也積極投身腫瘤早篩的大潮。依靠液體活檢進入腫瘤伴隨診斷市場的Guardant Health在早篩領域密集投入資源，于19年初收購了Bellwether Bio，將Bellwether的cfDNA片段組分析技術結合到了已有的ctDNA檢測技術平臺，形成了DNA變異＋表觀遺傳（DNA甲基化＋片段組）早篩檢測技術組合。在名為LUNAR－2的腸癌臨床驗證試驗中，Guardant的腸癌早篩技術展現出良好的檢測指標。公司隨即于19年中，啟動了名為ECLIPSE的大規模前瞻性腸癌篩查臨床試驗，計劃入組10000名腸癌平均風險志愿者，通過檢測并追蹤這些患者，來評估公司腸癌早篩產品的臨床表現。

Guardant主推的伴隨診斷業務也進展頗豐，繼前瞻性肺癌NILE臨床試驗，支持在肺癌伴隨診斷中將ctDNA檢測推向一線診斷后，主打產品Guardant360也在診斷大多數實體瘤領域獲得了美國國家醫保的覆蓋。

以腸癌早篩起家的Exact Sciences，其拳頭產品Cologuard在銷售上繼續高歌猛進，收獲了45－49歲擴展適應人群。公司在去年開啟了并購和投資擴張的模式：以總額28億美元收購了腫瘤基因檢測公司Genomic Health。除獲得Genomic Health的在售產品線（主為乳腺癌輔助治療產品）之外，還借機提高樣本檢測能力并擴充了產品注冊報批和銷售團隊，為公司接下來推進早篩新品的報證和商業化打好更堅實的基礎。

Exact Sciences參投了新銳早篩公司Thrive Earlier Detection，布局新早篩檢測方法學。在臨床進展方面，Cologuard的升級版推進順利，公司在肝癌早篩領域也取得了積極進展。早期肝癌的篩查產品，將DNA甲基化標志物與血漿蛋白檢測相結合，展現了優于傳統甲胎蛋白檢測的性能，并因此獲得了FDA授予的突破性醫療器械認定。

3．大規模人群隊列測序

2019年大規模人群隊列測序項目也出現了新的突破。英國生物樣本庫UKBioBank與Wellcome Trust慈善基金聯合4家藥企（Amgen， AstraZeneca，GSK和JnJ）達成戰略合作：將共同出資2億英鎊，對UK BioBank中50萬名參與者的樣本進行全基因組測序，來為阿茲海默癥和腫瘤等疾病尋找預防、診斷和治療手段。UK BioBank收集了來自志愿者的血液、尿樣、唾液樣本以及完整的電子健康信息。這些表型和基因型信息將對世界范圍開放，為遺傳學、醫學、公共衛生研究以及新藥開發等領域，提供醫療大數據的強大支持。

4．單細胞測序

單細胞測序領域的企業在2019年取得了不少新進展。私募融資方面，單細胞蛋白質組學公司Isoplexis獲得了近5000萬美元的資金，用以加速其單細胞免疫標志物檢測平臺，在腫瘤及其他疾病新療法發現上的應用。

10x Genomics無疑是領域內的翹楚，在1月完成3500萬美元的D輪融資之后，于8月登陸NASDAQ并募集了3．9億美元，市值一度突破100億美元。隨后公司于年底發布了全新空間基因表達檢測產品，將單細胞研究工具推到新高度。

單細胞測序的應用場景也在不斷拓展，專注于單細胞組學分析指導新藥開發的公司Celsius Therapeutics與Janssen達成了合作，將幫助Janssen尋找預測炎性腸病治療效果的生物標志物。

5．消費級基因組檢測

2019年，海外消費級基因組檢測（DTC）公司都經受了比較大的挑戰。23andMe、Ancestry和Helix均宣布了裁員計劃；Veritas也因資金原因終止了所有美國業務。DTC檢測使用試劑耗材（如基因芯片）總量的下降，也直接拖累了Illumina的營收。

市場整體下調有3個潛在原因：1）市場飽和：全美已經有2－3千萬人接受了DTC檢測，對DTC好奇的早期客戶在美國已經趨近飽和；2）作用有限：檢測報告的祖源信息對于用戶的意義不大，目前單個基因變異信息對用戶健康醫療的指導意義還不成熟；3）隱私安全風險：美國執法機構調用DTC檢測用戶的基因信息輔助抓捕嫌犯，使大眾對基因隱私安全提高了警覺。

未來海外DTC領域的發展，需要轉換服務對象并提升產品內容：1）從消費向醫療轉化：包括將風險基因檢測項目注冊報批、為人群隊列的健康研究提供基因型檢測、與藥廠密切合作探尋新的靶點和藥物作用機制；2）提供解決方案：除提供檢測報告，可以后續為患者提供針對性的產品和服務，形成檢測－產品／服務的閉環；3）強化健康管理信息：如將多基因風險評分分析算法（Polygenic RiskScore）及微生物組引入DTC檢測，為用戶提供豐富且長期健康信息。

6．新型檢測技術

新型檢測技術領域中，AdaptiveBiotechnologies也2019年登陸NASDAQ，募集了3億美元的資金。公司采用高通量測序方法分析T細胞和B細胞受體序列。旗下的急性淋巴細胞白血病MRD檢測產品已經獲批上市，敏感度遠超現有的檢測技術。公司也與微軟開展合作，通過對血液中免疫細胞的測序分析，結合機器學習來了解免疫系統與多種疾病之間的關系。

Mammoth Biosciences和Sherlock Biosciences是CRISPR－Cas基因編輯系統的疾病診斷平臺中最具代表性的兩家公司，由基因編輯領域的兩大陣營：Jennifer Doudna和張鋒于2017年和2019年分別成立。Sherlock成立之初就獲得了3500萬美元的A輪融資，Mammoth也于最近鎖定了4500萬美元的B輪融資。CRISPR核酸快診方法是兩家產品開發的重心。在本次新冠疫情中，Sherlock也公布了對應的病毒RNA快速檢測方案，大大縮短了樣本處理和分析流程。

生殖遺傳領域Cradle Genomics的出現，讓大家對NIPT的進一步發展再度燃起熱情。利用宮頸處收集的滋養層細胞進行無創胎兒基因檢測的方法，有希望在孕產更早期，以更低的成本實現更全面的基因相關疾病檢測。

ArcherDx致力于錨定多重PCR（AMP）建庫技術檢測基因融合與突變。公司在2019年完成了2輪共計1．15億美元的融資。ArcherDx獨有的PCR建庫技術，可以在檢出新融合基因的同時完成突變的檢測。隨后公司與Illumina在IVD產品開發方面達成合作。

7．其他值得關注的產品注冊進展

NantHealth的腫瘤全外顯子組測序（WES）產品獲得FDA批準。獲批基于與FDA已批準的MSK－IMPACT468基因Panel進行突變檢測一致性驗證的結果。除報告這468個基因的體細胞突變之外（突變頻率可低至2％），該產品還可以檢測癌癥組織中的腫瘤突變負荷（TMB）。這是FDA批準的首個檢測實體瘤腫瘤突變負荷（TMB）的WES診斷產品。

TMB曾被認為是預測免疫檢查點抑制劑療效的重要標志物，然而在2019年的多項臨床試驗中，TMB的預測價值卻屢遭挑戰。在BMS和MSD進行的數個臨床試驗中，無論TMB水平高低，免疫聯合療法（免疫＋免疫或免疫＋化療）的效果都非常類似。導致陰性結果的原因，可能源于聯合療法本身，也可能因TMB的檢測方法尚未標準化。因此，基于WES的TMB檢測產品雖然獲批，但是其能否在臨床端有實際應用價值，還有待進一步臨床試驗的證實。

Vela Diagnostics開發的基于NGS的HIV－1耐藥突變檢測產品，在2019年獲得FDA批準上市。這款經由FDA De Novo審批路徑進行申報的檢測試劑盒，是首個采用NGS方法學對HIV進行基因分型與耐藥檢測的創新性產品。

Bio－Techne旗下的外泌體前列腺癌診斷產品，獲得了FDA突破性醫療器械認定，成為首個獲得該項認定的外泌體液體活檢產品，并被NCCN前列腺癌診療指南所推薦。

LAM的肝癌早期篩查產品獲得了FDA突破性醫療器械認定。該款產品基于ctDNA的甲基化信號對早期肝癌進行無創檢測，可達較高的準確度。

Prescient Metabiomics的腸癌篩查產品LifeKit Prevent獲得FDA突破性醫療器械認定。與目前市場上糞便DNA腸癌篩查類產品不同的是，該項產品是通過檢測糞便微生物中的DNA和RNA標志物，而非人源DNA來檢測腺瘤以及早期腸癌。

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